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Nature Commun：大环结构环内酯体系的构建和其克服耐药性作用

纳米
2020-05-04

克服癌症中耐药性（multidrug resistance, MDR）中关键问题在于探索更加有效的生物活性支架（bioactive scaffold），通过对天然产物的研究，上海药物研究所楼丽广、杨伟波等通过仿生合成烯丙基/大环内酯类分子尝试解决该问题。作者通过Rh(III)催化策略实现了无溶剂的C-H键烯丙基化反应，并实现了较高的对映选择性和化学选择性。该方法得到的烯丙醇结构在合成大环内酯中体现关键作用，此外这种烯丙基/大环内酯体系增强了对肿瘤细胞对细胞毒剂的作用。本工作对探索生物活性大环分子的研究有帮助。


本文要点：

（1）   反应优化。将4-苯基-4-乙烯基-1,3-二氧戊环和2-甲基苯甲酸作为反应物，RhIII([Cp*RhCl2]2/AgSbF6)作为催化剂，在60 ℃的DMF中反应，随后加入碘甲烷和K2CO3，实现了以79 %的产率和较高的手性产物（＞20：1）生成羧酸邻位烯丙醇基取代的产物。对多种芳基取代的羧酸有兼容性，对N-甲基吡咯杂环有兼容性，结果显示对大多数的原料有中等收率和较好的对映选择性。

（2）   反应机理研究。[Cp*RhCl2]2和AgSbF6反应生成AgCl和[Cp*Rh](SbF6)2，并和羧酸底物分子在碱作用中反应，Rh结合到羧酸根的氧上，随后Rh对邻位的芳基C(sp2)-H键活化（协同脱氢金属化），生成C(sp2)-Rh物种，随后和1,3-二氧戊环烯烃分子反应，通过释放CO2并插入到C(sp2)-Rh键中（迁移插入/β-氧消除过程）生成对应的中间体。随后，通过质子化反应得到产物分子，同时催化剂从分子中脱除。

构建大环结构。通过酰胺化/水解/酯化反应过程，生成的产物分子构建了大环结构体系，并测试P-gp抑制剂相关药物的吸收和流出试验效果，结果显示有较好的效果。

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参考文献

Lu Chen, Haitian Quan, Zhongliang Xu, Hao Wang, Yuanzhi Xia, Liguang Lou* & Weibo Yang*

A modular biomimetic strategy for the synthesis of macrolide P-glycoprotein inhibitors via Rh-catalyzed C-H activation. Nature Commun 2020, 11, 2151

DOI：10.1038/s41467-020-16084-0

https://www.nature.com/articles/s41467-020-16084-0