Angew：抗心律失常药物奎尼丁阻断人心脏钠通道Nav1.5的结构基础

先知报道

2021-03-12

Na_v1.5是心脏的一次电压门控Na⁺通道，该蛋白是I类抗心律失常药物的主要靶点。有鉴于此，美国普林斯顿大学的颜宁等研究人员，利用冷冻电镜技术，揭示了抗心律失常药物奎尼丁阻断人心脏钠通道Na_v1.5的结构基础。

本文要点

1）研究人员以3.3 Å的分辨率展示了全长人Na_v1.5与Ia类抗心律失常药物奎尼丁结合的冷冻电镜结构。

2）在该结构中，奎尼丁位于孔结构域的选择性过滤区正下方，并与重复序列结构I、III和IV中的氨基酸残基配合。

3）奎尼丁既通过直接阻碍离子渗透路径阻断孔蛋白，也通过诱导一个不变的Tyr残基旋转来收紧细胞内门控。

4）研究人员还比较了该结构和氟卡尼（一种Ic类抗心律失常药）与截短的鼠Na_v1.5结合的结构，揭示了两种抗心律失常药物与孔结构域不同的结合模式。

本文研究揭示了I类抗心律失常药物作用机制的分子基础。

参考文献：

Zhangqiang Li, et al. Structural Basis for Pore Blockade of the Human Cardiac Sodium Channel Nav1.5 by the Antiarrhythmic Drug Quinidine. Angewandte Chemie, 2021.

DOI：10.1002/anie.202102196

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202102196