Adv. Sci.：Pip4k2c修饰mRNA的治疗性递送可减轻衰竭心脏的心肌肥大和纤维化

文墨16

2021-03-12

心力衰竭(HF)目前仍是全球发病率和死亡率的主要原因。心肌肥大(CH)是HF的危险因素之一，常伴有心肌纤维化(CF)。CH和CF分别由主调控因子mTORC1和TGF-β控制。2型磷脂酰肌醇-5-磷酸-4-激酶-γ(Pip4k2c)是已知的mTORC1调节因子。研究表明，与未受伤的心脏相比，CH和HF患者的心脏Pip4k2c显著下调。Pip4k2c在心脏发育和疾病中的作用尚不清楚。在此，美国西奈山伊坎医学院Lior Zangi等人通过功能获得和功能丧失研究来探索Pip4k2c在预防心脏衰竭中的心脏肥大和纤维化中的作用。

本文要点：

1）研究表明，删除Pip4k2c并不影响正常的胚胎心脏发育；然而，TAC后3周，成年Pip4k2c^−/−小鼠CH、CF和猝死率均高于野生型小鼠。

2）在一项使用TAC小鼠模型的功能获得性研究中，Pip4k2c通过修饰的mRNA (modRNA)基因传递平台瞬时上调，显著改善心脏功能，逆转CH和CF，并导致生存率增加。

3）机制研究表明，Pip4k2c通过其N末端基序Pip5k1α、phospho - AKT 1/2/3和phospho - Smad3抑制TGFβ1。

综上所述，TAC小鼠模型中的功能丧失和功能获得研究被用于确定Pip4k2c是CF、CH和HF的潜在治疗靶点，其中modRNA是一种可高度转化的基因治疗方法。

Ajit Magadum, et al. Therapeutic Delivery of Pip4k2c‐Modified mRNA Attenuates Cardiac Hypertrophy and Fibrosis in the Failing Heart. Adv. Sci., 2021.

DOI: 10.1002/advs.202004661

https://doi.org/10.1002/advs.202004661