JACS：工程化纳米囊泡基溶酶体靶向蛋白降解平台（NV-TACs）用于实现癌症免疫治疗
柚子
溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）技术为特异性降解细胞外蛋白和膜蛋白提供了一种变革性方法。然而，当前的LYTAC平台仍面临配体筛选、连接子优化以及需要平衡目标蛋白（POI）和溶酶体靶向受体（LTR）之间的特性等多项技术挑战。有鉴于此，中山大学高艳锋教授构建了一种无连接子的LYTAC平台NV-TAC（基于纳米囊泡的靶向嵌合体），其集成了展示POI和LTR的内源性配体、可作为仿生膜蛋白降解模块的原生纳米囊泡。
本文要点：
（1）作为概念验证，实验将PD-1（作为PD-L1的结合剂）和转铁蛋白（作为转铁蛋白受体TFRC的结合剂）集成到生物相容型成纤维细胞源性纳米囊泡中。该平台具有显著的可扩展性，能够实现灵活的模块整合和功能组装。研究发现，NV-TAC可通过TFRC介导的特异性溶酶体胞吞途径有效降解肿瘤细胞和免疫细胞上的PD-L1，并且其也能够被进一步扩展应用于降解其它膜蛋白。
（2）实验结果表明，与治疗载荷（ML210）相集成的NV-TACs可通过载荷递送同时实现靶向蛋白降解和ML210介导的铁死亡。在响应和不响应anti-PD-1的肿瘤模型中，NV-TACs均可表现出显著的治疗效果，并且不会产生明显的全身毒性。综上所述，该研究构建的NV-TACs平台能够为开发无连接子、模块化、仿生靶向蛋白降解平台开辟一条新的途径。
Youmei Xiao. et al. An Engineered Nanovesicles-Based Lysosome-Targeting Protein Degradation Platform (NV-TACs) for Cancer Immunotherapy. Journal of the American Chemical Society. 2026
DOI: 10.1021/jacs.5c17801
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c17801
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