颜德岳院士等Matter：铂（IV）结合可降解PEG用于癌症治疗

NanoLabs

2019-10-31

第一作者：Qiuhui Qian

通讯作者：颜德岳、朱新远，Mo Sun

通讯单位：上海交通大学

研究亮点：

1. 基于药物-聚合物混合高分子工程概念设计药物输送系统。

2. 使用简单、高效且通用的方法制备纳米医学制剂。

3.药物载体降解产物可快速从体内清除，以减少载体的副作用。

研究背景：

大分子工程正成为设计具有理想和复杂特性的特定聚合物的一种非常有前景的方法，例如用于癌症治疗外科手术后的生物响应性免疫治疗凝胶，用于基因治疗的超支化聚合物，用于疾病成像的超分子聚合物以及用于自适应减少摩擦和防污表面的聚合物涂层。当应用于药物输送系统（DDS）时，大分子工程技术显示出巨大的优势，可根据需求而设计多样的和可调节的物理化学特性，从而量身定制具有受控的链端、组成、链长、多分散性和拓扑结构的大分子。

然而，随着基于可设计的大分子工程的DDS的发展，这些聚合物载体的安全性成为人们关注的问题。聚合材料具有严重的问题，例如清除率低，炎症反应以及由于酸性降解产物而导致的pH值局部下降。以最广泛使用和最有效的聚合物——聚乙二醇（PEG）载体为例，尽管其在稳定性和药代动力学方面得到了有效改善，但长期使用PEG化产品仍会引起溶酶体病综合征、抗-PEG IgM抗体的产生、生物蓄积性和超敏性等问题，并由于高分子量PEG的非生物降解性以及从血液中缓慢且困难的清除作用，这些都会降低了其治疗效果或会增加对其他器官造成伤害的风险。

为了解决聚合物载体的安全性问题，科学家已经尝试了几种策略，包括通过精细的设计在PEG聚合物主链中引入可降解基团或键，但是这些聚合物仍然需要复杂的合成路线，甚至会改变PEG的内部结构，这可能会导致更严重的安全问题。因此，使用简单的方法构建更安全，更有效的聚合物DDS一直是生物医学领域的最终目标。

成果简介：

有鉴于此，上海交通大学颜德岳院士和朱新远教授合作提出了“药物-聚合物混合高分子工程”的概念，以设计一种安全，可调节且有效的聚合物药物递送系统。该递送系统由PEG和顺铂组成(DPIP)，具有纳米药物和高分子量PEG的双重优点。高分子量PEG载体在弱酸性条件下降解后变成低分子量的PEG，可短时间内从体内排出，以减少载体产生的副作用，而顺铂将在细胞内累积，促进细胞凋亡。这项工作为可生物降解聚合物DDS的设计提供了一种新颖的策略。

 图1. DPIP用于癌症治疗的合成途径和方案示意图

要点1：DPIP的高载药量和可降解性

研究人员通过将异氰酸酯化的CDDP-one和二肼官能化的PEG（PEG-HA）进行缩聚来合成DPIP。这种化学结构可以使药物递送系统具有9.92％的高载药量，且可以通过选择具有不同分子量的PEG-HA来调节载药量。当PEG的分子量为1,000时，载药量可高达18.99％。

由于PEG的亲水性和CDDP-one的疏水性，DPIP的两亲性促使聚合物在水溶液中自组装成纳米颗粒。动态光散射（DLS）和透射电子显微镜（TEM）用于确定DPIP的自组装形态和尺寸，结果表明DPIP为平均直径为48.8 nm的均匀球形聚集体。该纳米级尺寸有利于DPIP将药物递送至肿瘤部位。

另外，当条件变为酸性和或还原性环境时，以模拟肿瘤微环境，DLS结果显示DPIP被降解，表明药物递送系统DPIP具有pH刺激响应和GSH还原响应功能，这也证实DPIP具有可生物降解。

 图2. DPIP的大小和形态

要点2：DPIP抗多药耐药性癌细胞作用

多药耐药性被认为是许多癌症对化疗药物产生耐药性的主要机制，是进行化疗的主要障碍。P-糖蛋白（P-gp）是产生多药耐药性的主要机制之一，因为P-gp可以通过ATP依赖性途径将小分子抗癌药物泵出肿瘤细胞，从而导致药物蓄积减少。结果表明，与CDDP相比，DPIP对癌细胞和多药耐药性癌细胞具有高细胞毒性，并且对正常细胞生长的抑制作用较弱。凋亡被认为是化疗药物诱导肿瘤细胞死亡的主要机制，结果表明，DPIP可以诱导HeLa癌细胞凋亡。

 图3. DPIP抗癌细胞效果

要点3. DPIP滞留效应和体内可降解性

鉴于适当大小的纳米粒子通常比小分子药物在血液中保留的时间更长，并且在肿瘤部位的积累更多，研究人员使用活体成像验证DPIP能长期滞留肿瘤中。将近红外染料Cy5.5封装到DPIP纳米粒子中，以生成装载Cy5.5的DPIP。在注射后6小时，Cy5.5-加载的DPIP的信号在肿瘤周围很强。这些结果证实了更长的停留时间刺激了纳米颗粒在肿瘤部位的积累。

为了进一步分析DPIP在血液循环情况，研究人员进行了药代动力学研究。血浆中的药代动力学结果表明24 h内血液中DPIP的浓度远高于CDDP。结果证实，依赖于纳米级效应和PEG的长循环，DPIP具有较低的血液清除率和较长的保留时间。

为了确定DPIP是否被降解且通过尿液排泄，在24h内，60％的DPIP从体内排出，而高分子量PEG-35000仅28％排出。这些结果证明DPIP可以延长药物在血液中的循环时间，并且药物载体可以被生物降解并从体内排泄，从而避免了PEG的副作用。

图4. 生物分布和药代动力学

要点4：体内抗肿瘤作用

因为DPIP可以在肿瘤部位积聚并保留很长时间，研究人员对其在体内的抗癌效果进行研究。在20天的治疗期间，通过监测小鼠的体重和肿瘤体积，并在后期进行H＆E、TUNEL染色和血液生化与血液学分析。结果表明DPIP在所有治疗组中均具有优异的疗效和较弱的副作用。

 图5. 体内抗肿瘤作用

小结：

综上所述，这种精心设计的大分子工程设计涉及了抗癌药的亲水性和疏水性变化和在药物递送或药物释放过程中可降解的聚合物载体。通过这种方式，成功地实现了一种简单，可调，安全的聚合物纳米医学的构建。因此，这种可降解的药物-聚合物设计可以为癌症治疗提供强有力的手段，并且在安全性，效率和生物利用度方面可以推广到其他基于PEG的递送系统。

参考文献：

Qian, Q.; Zhu, L.; Zhu, X.; Sun, M.; Yan, D., Drug-Polymer Hybrid Macromolecular Engineering: Degradable PEG Integrated by Platinum(IV) for Cancer Therapy. Matter(2019).

https://doi.org/10.1016/j.matt.2019.09.016

课题组介绍

颜德岳，高分子化学家。上海交通大学教授。1961年毕业于南开大学化学系，1965年吉林大学化学系研究生毕业。2002年获比利时Leuven天主教大学自然科学博士学位。2005年当选为中国科学院院士。长期致力于聚合反应动力学研究、超支化聚合物的分子设计和不规整聚合物的超分子组装领域的研究。提出了聚合物分子量分布等分子结构参数及其与聚合反应条件之间的数学关系；利用不同聚合反应基团的活性差别，建立了用商品化的双组分单体原位合成AB2型中间体的方法大量制备超支化聚合物的新方法，并采用该方法合成了一系列复杂的新型超支化聚合物；基于氧杂环单体的自缩合开环聚合反应，合成了一种带超支化“核”合聚氧化乙烯“臂”的两亲性多臂共聚物；进而提出了其分子堆砌模型和宏观分子自组装机理，在实验室实现了宏观尺度的分子自组装和结构不规整大分子的宏观自组装。