Nature Medicine 最新10篇成果集锦

NanoLabs

2019-11-21

1. Nature Medicine：贪吃型肥胖与基因突变有关？

G蛋白偶联受体辅助蛋白MRAP2与啮齿动物的能量控制有关，特别是黑素皮质素-4受体。尽管已在肥胖症患者中报道过了一些MRAP2突变，但它们对肥胖的功能影响仍然难以捉摸。近日，法国里尔大学Amlie Bonnefond、Philippe Froguel等研究人员合作发现MRAP2功能缺失突变是伴随高血糖和高血压的贪吃型肥胖的病因。

通过对9418名个体的MRAP2基因进行大规模测序，研究人员确定了23种罕见的杂合变异体，它们与成年人和儿童的肥胖风险增加有关。每个变体的功能评估表明，功能丧失的MRAP2变体对单基因性贪吃肥胖症、高血糖症和高血压具有致病性。这与其他单基因产生的饥饿型肥胖形成了鲜明对比，包括黑色素皮质素4受体缺乏。MRAP2中功能丧失突变所产生的的多种代谢作用可能是由于的各种组织中（包括胰岛在内）MRAP2调节的不同G蛋白偶联受体的失效所致。

Morgane Baron, Julie Maillet, Marlne Huyvaert, et al. Loss-of-function mutations in MRAP2 are pathogenic in hyperphagic obesity with hyperglycemia and hypertension. Nature Medicine, 2019.

DOI: 10.1038/s41591-019-0622-0

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0622-0

2. Nature Medicine：一种治疗和预防2型糖尿病的新方法

2型糖尿病的特征是胰岛素抵抗以及胰岛β细胞质量和功能的逐渐丧失。目前，尚无获得证实的预防β细胞丧失疗法，其中一些疗法（即胰岛素促分泌素）与加速β细胞衰竭有关，从而限制了它们在2型糖尿病中的应用。脂肪因子降脂蛋白/补体因子D控制补体旁路途径和补体成分C3a的产生，其作用是增强β细胞胰岛素的分泌。近日，美国康奈尔大学James C. Lo和哈佛大学医学院Jennifer E. Ho等研究人员合作，发现降脂蛋白能保护糖尿病小鼠的β细胞，并与保护人类免受2型糖尿病有关。

与其他胰岛素促分泌素相反，研究人员发现糖尿病db/db小鼠中的降脂蛋白的慢性补充可改善高血糖症并增加胰岛素水平，同时通过阻止去分化和死亡来保护β细胞。从机理上讲，研究人员发现降脂蛋白/C3a降低了磷酸酶Dusp26的表达。Dusp26在β细胞中的强制表达会降低β细胞核心身份基因的表达，并对细胞死亡敏感。相反，DUSP26的药理抑制作用可改善糖尿病小鼠的高血糖症，并保护人胰岛细胞免受细胞死亡。关于人体健康，研究人员发现，在调整了体重指数（BMI）之后，中年成年人中循环脂肪含量的升高与未来罹患糖尿病的风险显著降低有关。总体而言，这些数据表明，用降脂蛋白/C3a和DUSP26指导的疗法可能是一种实现β细胞健康的新方法，从而治疗和预防2型糖尿病。

Nicols Gmez-Banoy, J. Sawalla Guseh, Ge Li, et al. Adipsin preserves beta cells in diabetic mice and associates with protection from type 2 diabetes in humans. Nature Medicine, 2019.

DOI: 10.1038/s41591-019-0610-4

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0610-4

3. Nature Medicine：运动减少炎症细胞产生

久坐的生活方式会造成慢性炎症和白细胞增多，这会增加动脉粥样硬化；然而，尚不清楚正常的体育锻炼是否会影响白细胞的产生。近日，美国哈佛医学院Matthias Nahrendorf的研究团队，发现运动通过影响造血干细胞减少炎症细胞的产生和心血管炎症。数据表明，体育活动通过调节小生境改变了HSPC，从而降低了炎性白细胞的造血输出。

研究人员发现自发奔跑会降低小鼠的造血活动。运动可以保护患有动脉粥样硬化的小鼠和人类免受慢性白细胞增多症的侵害，但不会损害小鼠的紧急造血功能。从机制上讲，运动减少了脂肪组织中瘦素的产生，增加了瘦素受体阳性的基质骨髓细胞中促静止造血因子。在Prrx1-creERT2中诱导瘦素受体的缺失；Leprfl / fl小鼠瘦素通过骨髓小生境细胞可调节造血干细胞和祖细胞（HSPC）的增殖和白细胞的产生，以及心血管炎症和预后。退出跑轮可迅速逆转瘦素水平，而运动对白细胞产生以及HSPC表观基因组和转录组的影响可持续数周。

Vanessa Frodermann, David Rohde, Gabriel Courties, et al. Exercise reduces inflammatory cell production and cardiovascular inflammation via instruction of hematopoietic progenitor cells. Nature Medicine, 2019.

DOI: 10.1038/s41591-019-0633-x

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0633-x

4. Nature Medicine：体外受精不会增加染色体不稳定

尽管染色体不稳定性（CIN）是体外受精（IVF）后卵裂期胚胎发生中的常见现象，但其在自然受孕人类胚胎中的发生率尚不清楚。CIN导致镶嵌胚胎包含遗传正常细胞和异常细胞的组合，并且与体内设想的着床前胚胎相比，在体外产生的着床前胚胎中明显更高。即使具有CIN来源的复杂非整倍性的胚胎可能在胚胎发生的卵裂和胚泡阶段之间停滞，但含有异常细胞的大量胚胎仍可以通过这种强烈的选择障碍。但是，对于IVF治疗后的产前发育期间和出生时，CIN的患病率和程度都没有被很好地了解。

近日，爱沙尼亚塔尔图大学Andres Salumets、比利时鲁汶大学Joris Robert Vermeesch、Thierry Voet与荷兰马斯特里赫特大学Masoud Zamani Esteki的研究团队合作，发现体外受精不会增加胎儿和胎盘谱系从头复制数量改变的发生频率。研究人员剖析了IVF和自然受孕儿童产后胎儿和胎盘组织的基因组景观，以研究IVF相关CIN可能引起的大遗传畸变的发生率和持续性。研究人员证明，CIN在产前发育的后期并没有被保留，并且从头数值畸变或大的结构DNA不平衡发生在IVF和自然怀胎的新生儿中的发生率相似。这些研究结果证实，人体外受精治疗对胎儿和胎盘谱系的染色体组成没有有害影响。

Masoud Zamani Esteki, Triin Viltrop, Olga Tuiko, et al. In vitro fertilization does not increase the incidence of de novo copy number alterations in fetal and placental lineages. Nature Medicine, 2019.

DOI: 10.1038/s41591-019-0620-2

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0620-2

5. Nature Medicine：益生菌治疗过程中的安全隐患

益生菌常用于住院病人的许多潜在适应症，但其副作用可能超过其潜在益处。令人震惊的是，益生菌菌株可引起菌血症，但缺乏血液分离物和常用益生菌之间血缘关系的直接证据。近日，美国波士顿儿童医院Gregory P. Priebe和Thomas J. Sandora以及以色列海法理工大学Roy Kishony的研究团队合作，发现了细菌从益生菌荚膜向重症监护病房（ICU）患者血液传播的基因组学和流行病学证据。

研究报道，益生菌治疗的ICU患者与未经治疗者相比，患有乳酸菌菌血症的风险明显更高。研究提供了基因组学数据，支持将益生菌直接克隆传播至血液的观点。基于全基因组的系统发生研究表明，从治疗患者血液中分离出的乳酸杆菌，与从相关益生菌产品中分离出的乳酸杆菌，在系统发生上是不可分离的。实际上，血液分离物中的微小遗传多样性，大多反映了在益生菌产品中发现的先前存在的遗传异质性。一些血液分离株还包含从头突变，包括一个患者的非同义SNP赋予抗生素耐药性。他们的发现支持益生菌菌株可以直接引起菌血症，并在ICU患者体内适应性进化。

Idan Yelin, Kelly B. Flett, Christina Merakou, et al. Genomic and epidemiological evidence of bacterial transmission from probiotic capsule to blood in ICU patients. Nature Medicine, 2019.

DOI: 10.1038/s41591-019-0626-9

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0626-9

6. Nature Medicine：染色质调节剂介导乳腺癌对蒽环霉素的敏感性

蒽环霉素是非常有效的治疗乳腺癌的化疗药物，但也导致很多并发症。近日，美国斯坦福大学医学院Gerald R. Crabtree和Christina Curtis的研究团队合作，揭示了染色质调节剂介导乳腺癌患者对蒽环霉素的敏感性。这些发现表明，CRGs通过改变DNA的可及性来影响蒽环霉素的功效，这对乳腺癌患者的分期和确定治疗方案都很重要。

由于蒽环霉素部分通过抑制介导DNA可及性的拓扑异构酶II(TOP2)起作用，研究人员推测，介导DNA可及性的染色质调节基因（CRG）可以预测乳腺癌患者对蒽环霉素的响应。通过对患者和细胞系数据的综合分析，研究人员探究了CRGs在蒽环霉素敏感性中的作用。研究人员通过对十个细胞系数据集中分析，确定了与蒽环霉素反应相关的38个CRG。通过评估表达和治疗间的相互作用，预测1006例早期乳腺癌患者的生存情况，研究人员确定了54个CRG，其表达水平决定了蒽环霉素在整个临床亚组中的功效。这54个CRG中有12个与体外鉴定的CRG重叠。促进DNA可及性的CRG（包括Trithorax复合物成员）高表达与蒽环霉素的敏感性相关，而降低DNA可及性的CRG（例如Polycomb复合蛋白）与蒽环霉素敏感性降低相关。研究人员还发现，KDM4B调节TOP2对染色质的可及性，阐明了TOP2抑制剂敏感性的机制。

Jose A. Seoane, Jacob G. Kirkland, Jennifer L. Caswell-Jin, et al. Chromatin regulators mediate anthracycline sensitivity in breast cancer. Nature Medicine, 2019.

DOI: 10.1038/s41591-019-0638-5

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0638-5

7. Nature Medicine：防止肠道菌群失调或可预防早发型败血症

LOS被认为是由于早产儿肠道中共生微生物的系统性扩散而引起的。由于疗效有限，益生菌在临床上用于预防LOS的方法有所不同，这表明当前对肠道微生物组发育、新生儿营养不良和LOS之间关系的了解并不完全。近日，美国阿拉巴马大学伯明翰分校Casey T. Weaver、Jeffrey R. Singer等研究人员合作，发现防止新生小鼠肠道菌群失调可预防早发型败血症（LOS）。

使用LOS模型，研究人员发现发展中微生物组的成分对于预防LOS是必要和充分的。母体抗生素接触降低了鼠乳杆菌传播，从而加剧了该疾病；而反之则能够预防该疾病。预防性摄入某些乳酸菌（但不是所有都行）具有保护作用，这与大肠杆菌一样。肠道氧气水平是定居动态的主要驱动因素，尽管其机制不同于成年人。这些结果建立了新生儿功能障碍和LOS之间的联系，并为合理选择预防疾病的益生菌（通过调节微生物组成分）提供了基础。

Jeffrey R. Singer, Emily G. Blosser, Carlene L. Zindl, et al. Preventing dysbiosis of the neonatal mouse intestinal microbiome protects against late-onset sepsis. Nature Medicine, 2019.

DOI: 10.1038/s41591-019-0640-y

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0640-y

8. Nature Medicine：肾小球滤过率的测定方式影响临床疾病诊断

慢性肾脏病在普通人群中很常见，并且与过度CVD相关，但是在当前的CVD风险预测模型中，肾脏功能并不重要。近日，英国格拉斯哥大学Jennifer S. Lees的研究团队通过不同措施测定肾小球滤过率，以预测血管疾病（CVD）死亡率和终末期肾脏疾病。

他们对估计肾小球滤过率（eGFR）的三个公式进行了测试，以确定哪个对预测CVD和死亡率最具有临床意义。使用来自英国生物银行的440,526名参与者的数据，使用血清肌酐，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（eGFRcys）和肌酐半胱氨酸蛋白酶抑制剂C计算eGFR。使用Cox模型比较每种eGFR与CVD预后和死亡率的相关性，并调整动脉粥样硬化危险因素（根据相关风险评分），然后根据C统计量和分类净重分类指数确定预测效用。他们表明，eGFRcys和CVD、死亡率和蛋白尿症最密切相关，增加了对当前CVD风险评分的预测分歧，而传统的基于肌酐的测量与风险之间的关联较弱。临床医生应考虑测量eGFRcy作为心血管风险评估的一部分。

Jennifer S. Lees, Claire E. Welsh, Carlos A. Celis-Morales, et al. Glomerular filtration rate by differing measures, albuminuria and prediction of cardiovascular disease, mortality and end-stage kidney disease. Nature Medicine, 2019.

DOI: 10.1038/s41591-019-0627-8

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0627-8

9. Nature Medicine：HLA-I类基因影响肿瘤免疫治疗

高度多态性的I型人类白细胞抗原（HLA-I）基因的功能多样性，是传染病和癌症免疫治疗成功的基础。差异等位基因优势假设表明，具有更高差异性序列的两个HLA-I等位基因的基因型能够产生更多种免疫肽。然而，HLA-1等位基因之间序列差异（HLA-I进化的一种定量方法）对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗癌症的功效影响仍然未知。近日，美国斯隆·凯特琳纪念癌症中心Timothy A. Chan和德国马克斯·普朗克进化生物学研究所Tobias L. Lenz的研究团队合作，发现HLA-I类基因型的进化差异影响肿瘤免疫治疗的疗效。

研究人员通过量化每个患者基因型中I型人类白细胞抗原（HLA-I）等位基因之间的理化序列差异，揭示了接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的癌症患者种系HLA-I进化差异（HED）。HED是ICI治疗后生存的重要决定因素。即使在HLA-I杂合的患者中，前四分之一HED的患者对ICI的反应也比低HED的患者更好。此外，HED强烈影响肿瘤、病毒和自身免疫肽的多样性以及肿瘤内T细胞受体的克隆性。与肿瘤突变负担相似，HED是主要组织相容性复合物-肽复合物多样性的基本指标，它决定了ICI的疗效。这些数据将不同的HLA等位基因优势对免疫疗法的功效相关联，并揭示了ICI反应如何依赖于HLA介导的免疫效率。

Diego Chowell, Chirag Krishna, Federica Pierini, et al. Evolutionary divergence of HLA class I genotype impacts efficacy of cancer immunotherapy. Nature Medicine, 2019.

DOI: 10.1038/s41591-019-0639-4

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0639-4

10. Nature Medicine：利用多能干细胞可生成小鼠肺脏

由于治疗选择不足和肺移植供体器官的可用性有限，全世界数百万患有无法治愈的晚期肺疾病的人死亡。当前使肺再生的生物工程策略无法复制其非凡的细胞多样性和复杂的三维排列，这些结构对于维持生命的气体交换是必不可少的。近日，美国哥伦比亚大学欧文医学中心Wellington V. Cardoso、Munemasa Mori与斯坦福大学医学院Hiromitsu Nakauchi等研究人员合作，利用多能干细胞构，通过条件性囊胚互补建出具有功能的肺。通过条件性囊胚互补（CBC）方法，研究人员在小鼠中成功构建出具有功能的肺，该方法可在嵌合宿主中的腾出特定微环境，从而让供体小鼠的多能干细胞（PSC）实现器官生成。

研究人员发现，野生型供体PSC拯救了遗传缺陷受体小鼠胚胎中的肺部形成，在这些缺陷模型小鼠中早期呼吸内胚层祖细胞无法分化（由于Ctnnb1cnull突变）或扩增（由于Fgfr2cnull突变）。被拯救的新生小鼠可存活至成年，其肺功能与野生型同窝仔的肺功能无可见差别。有效的嵌合体形成和肺部互补需要近期研发的培养条件，以保持供体PSC的发育潜力，并与整体DNA甲基化不足和H4组蛋白乙酰化增加有关。这些结果为在大型动物中产生肺部的新策略铺平了道路，从而使人肺部疾病以及基于细胞的治疗性干预成为可能。

Munemasa Mori, Kazuhiro Furuhashi, Jennifer A. Danielsson, et al. Generation of functional lungs via conditional blastocyst complementation using pluripotent stem cells. Nature Medicine, 2019.

DOI: 10.1038/s41591-019-0635-8

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0635-8