Nature：Caspase-8决定细胞死亡的不同方式

先知报道

2019-11-21

Caspase-8是一种具有促死亡和促生存功能的蛋白酶：它可以介导TNFR11类死亡受体诱导的细胞凋亡，也可以抑制由RIPK3激酶和假激酶MLKL介导的细胞坏死。缺乏caspase-8的小鼠表现出MLKL依赖的胚胎致死性，与表达无催化作用的CASP8（C362A）的小鼠一样。 Casp8^{C362A / C362A}Mlkl^-/-小鼠在围生期死亡，而Casp8^-/-Mlkl^-/-小鼠则可以存活，这表明无活性的caspase-8也具有促死亡的辅助功能。近日，美国基因泰克公司Vishva M. Dixit和Kim Newton研究团队，发现caspase-8的活性决定了细胞死亡途径之间的可塑性。研究人员发现突变的CASP8（C362A）诱导形成ASC（也称为PYCARD）斑点样蛋白，并且在胚胎期18天左右，MLKL缺陷小鼠肠道中会发生caspase-1介导的GSDMD以及caspase 3和7的切割。由于许多Casp8^{C362A / C362A}Mlkl^-/-Casp1^-/-和Casp^{8C362A / C362A}Mlkl^-/-Asc^-/-小鼠在断奶后仍可存活，因此Caspase-1以及其连接蛋白ASC导致了小鼠围产期致死的表型。转染研究表明，无活性的caspase-8与有活性的caspase-8具有不同的构象，从而使其前结构域与ASC结合。Casp8^{C362A / C362A}Mlkl^-/-和Casp8^{C362A / C362A}Mlkl^-/-Casp1^-/-小鼠肠道中脂多糖传感器caspase-11的上调也导致了致死性，因为Casp8^{C362A / C362A}Mlkl^-/-Casp1^-/-Casp11^-/-（Casp11也称为Casp4）新生小鼠比Casp8^{C362A / C362A}Mlkl^-/-Casp1^-/-新生小鼠存活率更高。最后，Casp8^{C362A / C362A}Ripk3^-/-Casp1^-/-Casp11^-/-小鼠比Casp8^{C362A / C362A}Mlkl^-/-Casp1^-/-Casp11^-/-小鼠存活时间更长，这表明RIPK3的非坏死性功能也有助于细胞死亡。因此，当caspase-8依赖的细胞凋亡和MLKL依赖的坏死被抑制时，死亡途径中的未知可塑性被揭示。

Kim Newton, Katherine E. Wickliffe, Allie Maltzman, et al. Activity of caspase-8 determines plasticity between cell death pathways. Nature, 2019.

DOI: 10.1038/s41586-019-1752-8

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1752-8