从Nature/Science系列最新成果，看口服药物最新研究趋势

NanoLabs

2020-01-09

临床上给药途径多样，最常见的给药途径包括皮下注射、 静脉注射、 口服、 涂抹等，而口服给药因使用方便仍是目前最受欢迎的给药途径，本文汇总了近一个月来与口服给药相关的研究成果。

1. Nature：GDF15调节二甲双胍对体重和能量平衡的影响

二甲双胍是世界上处方最广泛的抗糖尿病药物，也可有效预防高危人群中的2型糖尿病。60％以上的这种作用归功于二甲双胍持续降低体重的能力。二甲双胍降低体重的分子机制尚不清楚。近日，英国剑桥大学Stephen O’Rahilly、Anthony P. Coll等研究人员发现GDF15介导二甲双胍对体重和能量平衡的影响。

在两项独立的随机对照临床试验中，研究人员发现二甲双胍可提高GDF15的循环水平（最近发现GDF15通过脑干限制性受体来减少食物摄入并降低体重）。在野生型小鼠中，口服二甲双胍可增加循环中的GDF15，而GDF15的表达主要在远端肠和肾脏中增加。在野生型小鼠中，二甲双胍阻止了对高脂饮食的体重增加，但在缺乏GDF15或其受体GFRAL的小鼠中却没有。在肥胖、高脂饮食的小鼠中，二甲双胍减轻体重的作用被GFRAL拮抗剂抗体所逆转。二甲双胍对依赖GDF15的能量摄入和能量消耗都有影响。在没有GDF15作用的情况下，二甲双胍保持了降低循环葡萄糖水平的能力。

总之，二甲双胍可提高GDF15的循环水平，这对于其对能量平衡和体重的有益作用是必需的，而GDF15作为其化学预防剂的主要贡献者。

Anthony P. Coll, Michael Chen, Pranali Taskar, et al. GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. Nature, 2019.

DOI: 10.1038/s41586-019-1911-y

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1911-y

2. Nat. Rev. Mater：用于口服给药蛋白质和多肽的材料

口服给药一直以来都被认为是最方便的给药方式。虽然口服给药对于小分子药物来说往往效果良好，但口服给药大分子(特别是蛋白质和多肽)则会受到胃内的酸性条件和肠上皮的低通透性等负面因素的限制。因此在过去10年内，大量的生物药物通常都需要以注射或输液的方式进行给药。而开发可以克服口服大分子制剂所面临的生理障碍的新型材料也成为了目前研究的一大热点。

哈佛大学Samir Mitragotri概述了口服生物制剂所面临的生理障碍；同时也对用于口服给药蛋白质和多肽等药物的材料的研究现状进行了阐述。

Tyler D. Brown, Samir Mitragotri. et al. Materials for oral delivery of proteins and peptides. Nature Reviews Cancer. 2019

https://www.nature.com/articles/s41578-019-0156-6

3. Nat. Commun.：生物界面自组装脂质膜包被细菌用于增强口服给药和治疗

肠道微生物群代表了一个巨大的微生物群落，它们在免疫调节和维持体内平衡方面发挥着重要作用。微生物群移植能抑制病原菌定植，积极调节细菌组成，是防治疾病的重要途径。然而，口服细菌治疗学的发展一直受到生物利用度低和在胃肠道滞留有限的限制。

有鉴于此，上海交通大学刘尽尧等人报告了一种简单而高效的方法，通过生物界面超分子自组装来包裹肠道微生物。只需用生物相容的脂类简单地涡旋即可在15分钟内完成包衣。涂有一层额外的自组装脂质膜的细菌对环境攻击的存活率显著提高，而生存能力和生物活性几乎没有变化。使用两种小鼠结肠炎模型证明了它们在口服给药和治疗方面的增强效果。生物界面超分子自组装可能提供一个独特的平台来产生先进的细菌疗法，用于各种疾病的治疗。

Zhenping Cao, Xinyue Wang, Yan Pang, et al. Biointerfacial self-assembly generates lipid membrane coated bacteria for enhanced oral delivery and treatment, Nat. Commun., 2019.

https://doi.org/10.1038/s41467-019-13727-9

4. Science Translational Medicine：一种新型口服避孕技术！

由于易于使用、自我给药以及停药后能迅速恢复生育能力，每日口服药受到相当一部分人口的欢迎（16-19岁）。然而，有些患者不遵从医嘱，口服避孕药的有效性受到限制。减少给药频率可以提高患者对药物的依从性。因此，口服长效避孕药可以改善喜欢吃药人群的患者依从性。不幸的是，口服给药系统在胃肠道转运时间非常短。

有鉴于此，美国麻省理工大学Robert Langer和Giovanni Traverso研究团队开发了一种可以装入明胶胶囊中用以口服的胃驻留剂。摄入后，胶囊就会扩展并在胃中驻留，使药物释放3周多的时间。为了克服低收入国家的经济和文化障碍，长效避孕药具应具有几个主要特点，包括（i）自我给药，（ii）通过口服途径给药，（iii）规避了临床移除剂型的程序，以及（iv）维护隐私。而该口服长效避孕药满足了这些考虑。因此，该技术将使大量喜欢口服药物患者受益，或者是在世界上那些只能通过自我药物治疗慢性疾病的不发达地区的患者。

Kirtane AR, Hua T, Hayward A, Bajpayee A, Wahane A, Lopes A, et al. A once-a-month oral contraceptive. Science Translational Medicine. 2019;11(521):eaay2602.

https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aay2602

5. Cancer Cell：新型Menin-MLL抑制剂可治疗MLL重排白血病

抑制Menin（MEN1）和MLL（MLL1、KMT2A）相互作用是MLL-r白血病的潜在治疗策略。近日，美国波士顿儿童医院Scott A. Armstrong的研究小组合成出一个Menin-MLL的抑制剂，其能够在MLL重排白血病模型中诱导特异性染色质改变并根除疾病。

基于结构的设计，研究人员产生了有效的、高选择性的、可口服生物利用的小分子抑制剂VTP50469。带有MLL重排的细胞系对VTP50469有选择性的反应。VTP50469使Menin脱离了蛋白质复合物，并抑制了某些基因上MLL的染色质占位。MLL结合的丧失导致基因表达、分化和凋亡的改变。使用VTP50469治疗时，患有MLL重排（MLL-r）急性髓细胞性白血病或MLL-r急性淋巴细胞性白血病（ALL）的患者异种移植（PDX）模型显示出白血病负担显著降低。治疗后多只植入了MLL-r ALL的小鼠保持无病状态超过1年。这些数据表明，该方法可快速转化为临床试验。

Andrei V. Krivtsov, Kathryn Evans, Jayant Y. Gadrey, et al. A Menin-MLL Inhibitor Induces Specific Chromatin Changes and Eradicates Disease in Models of MLL-Rearranged Leukemia. Cancer Cell, 2019.

DOI: 10.1016/j.ccell.2019.11.001

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30521-5

6. Nat. Biomed. Eng.: 噬菌体导向的纳米粒子调控肠道菌群增强化疗反应

人肠道中的微生物群与结直肠癌（CRC）的进展以及对CRC的治疗反应密切相关。于此，武汉大学张先正教授团队通过利用促肿瘤的核梭杆菌高浓度和CRC患者粪便菌群中不存在抗肿瘤的生成丁酸的细菌的特性，使用伊立替康负载的右旋糖酐纳米颗粒与叠氮化物修饰的噬菌体共价连接，且在患有原位结直肠肿瘤或自发形成结直肠肿瘤的小鼠中进行口服和静脉服药，可显著抑制核梭杆菌的生长，从而大大提高了CRC一线化疗的效率。

实验还表明，在仔猪中口服噬菌体导向的伊立替康纳米粒可导致血细胞计数、免疫球蛋白和组胺水平以及肝肾功能的变化可忽略不计。噬菌体导向的纳米技术对肠道菌群的调节可能会为大肠癌的治疗开辟新的途径。

Zheng, D., Dong, X., Pan, P. et al. Phage-guided modulation of the gut microbiota of mouse models of colorectal cancer augments their responses to chemotherapy. Nat Biomed Eng 3, 717–728 (2019)

doi:10.1038/s41551-019-0423-2

https://doi.org/10.1038/s41551-019-0423-2