癌症疫苗研究，该往哪里走？

NanoLabs

2020-02-24

在2018年，9价HPV疫苗（宫颈癌疫苗）在我国上市时候，国内市场是一针难求，这说明癌症疫苗的市场需求是非常巨大的。下面对近一个月来发表在顶刊上的与生物材料相关的癌症疫苗进行整理，供大家学习和交流。

2020年1月14日，生物材料大牛David J. Mooney教授和David T. Scadden教授等人在Nature Biomedical Engineering在线发表使用生物材料基疫苗对急性白血病进行持久性治疗。

Nature Biomed. Eng.:生物材料基疫苗持久抗白血病

急性髓细胞性白血病（AML）是源自造血系统的恶性肿瘤，治疗方案有限。细胞减灭化学疗法能消耗AML细胞，以缓解病情，但很少能治愈。骨髓中的免疫抑制性AML微环境和合适的免疫治疗靶标的缺乏限制了有效免疫应答的诱导。

有鉴于此，在AML小鼠模型中，哈佛大学的生物材料大牛David J. Mooney教授和David T. Scadden教授设计了大孔生物材料疫苗，可用于递送细胞因子（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）），Toll样受体9激动剂和一种或多种白血病抗原（以确定的肽抗原、细胞裂解物或源自体内募集的AML细胞的抗原的形式），诱导局部免疫细胞浸润和活化的树突状细胞，引起有效的抗AML反应。基于生物材料的疫苗在预防剂和与化学疗法结合使用时可防止AML细胞的植入，并且即使在没有确定的疫苗抗原的情况下，也可根除已建立的AML。以生物材料为基础的AML疫苗可以诱导有效的免疫应答，消耗AML细胞，防止疾病复发。

Shah, N.J., Najibi, A.J., Shih, T. et al. A biomaterial-based vaccine eliciting durable tumour-specific responses against acute myeloid leukaemia. Nat Biomed Eng (2020)

https://doi.org/10.1038/s41551-019-0503-3

UCLA顾臻等人对此发表点评，题为：AML的预防和治疗

Chen, G., Gu, Z. A prophylactic and a therapeutic against AML. Nat Biomed Eng (2020)

https://doi.org/10.1038/s41551-019-0509-x

2020年1月13日，来自国立卫生研究院Robert A. Seder和Geoffrey M. Lynn等人的发表在Nature Biotechnology的一项研究利用肽自组装形成纳米疫苗以增强抗癌T细胞免疫。

Nature Biotech.:纳米疫苗增强T细胞免疫

针对患者特异性新抗原的个体化癌症疫苗是一种非常有前景的癌症治疗方法。然而，新抗原的物理化学易变性，可能会给最佳的个性化癌症疫苗的生产带来挑战。于此，国立卫生研究院Robert A. Seder、Geoffrey M. Lynn等人基于电荷修饰的肽TLR-7/8a共轭物开发了一个疫苗平台（SNP-7/8a），该共轭物经过化学编程可自组装成大小均等（〜20 nm）的纳米颗粒，且与肽抗原成分无关。

该方法可在纳米颗粒中精确装载与TLR-7/8a（佐剂）相关的各种肽新抗原，从而增加了促进T细胞免疫的抗原呈递细胞的摄取和活化。使用来自三种肿瘤模型的预测新抗原（n = 179）的SNP-7/8a对小鼠进行疫苗接种，诱导CD8 T细胞对抗约50%具有高预测MHC-I结合亲和力的新抗原，并提高肿瘤清除率。总而言之，SNP-7/8a是一种通用的方法，用于在纳米颗粒中共递送肽抗原和佐剂，以诱导抗癌T细胞免疫。

Lynn, G.M., Sedlik, C., Baharom, F. et al. Peptide–TLR-7/8a conjugate vaccines chemically programmed for nanoparticle self-assembly enhance CD8 T-cell immunity to tumor antigens. Nat Biotechnol (2020)

https://doi.org/10.1038/s41587-019-0390-x

而在半个月前，2020年1月1日，Robert A. Seder研究团队还在Nature正刊发表了使用卡介苗疫苗进行静脉注射，以预防结核病的相关报道。

Nature：卡介苗静脉注射预防结核病

结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）是世界范围内感染致死的主要原因。唯一可用的疫苗卡介苗（Bacillus Calmette Guérin）是皮内接种的，对肺结核（肺结核是导致死亡和疾病传播的主要原因）有不同的疗效。近日，美国国立卫生研究院Robert A. Seder等研究人员，提出静脉注射卡介苗（BCG）可在猕猴中预防结核病。与皮内或气雾剂给药相比，静脉免疫在血液、脾脏、支气管肺泡灌洗液和肺淋巴结中诱导的CD 4和CD8 T细胞应答明显增强。

此外，静脉免疫诱导了高频率的抗原反应性T细胞穿过所有肺实质组织。卡介苗接种6个月后，用强毒Mtb攻击猕猴。值得注意的是，在接受卡介苗静脉接种的猕猴中，每10只猕猴中有9只受到了高度保护，其中6只猕猴没有检测到感染水平，这是由正电子发射断层扫描成像、分枝杆菌生长、病理学和肉芽肿形成所决定的。静脉注射卡介苗预防或实质性限制高度敏感猕猴Mtb感染的发现，对疫苗的接种和临床发展具有重要意义，为确定疫苗诱导预防结核病的免疫相关性和机制提供了模型。

Patricia A. Darrah, Joseph J. Zeppa, Pauline Maiello, et al. Prevention of tuberculosis in macaques after intravenous BCG immunization. Nature, 2020.

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1817-8

实体瘤是CAR-T技术亟需攻克的难题，2020年1月2日，来自德国BioNTech公司的一项关于利用RNA疫苗增强CAR-T细胞治疗实体瘤的研究发表在Science正刊上。

Science：RNA疫苗可增加CAR-T细胞对实体瘤疗效

嵌合抗原受体(CAR) T细胞已在B细胞恶性肿瘤患者中显示出功效。然而，它们在实体瘤中的应用面临挑战，包括有限的癌症特异性靶标和过继转移CAR-T细胞的非持久性。近日，德国BioNTech公司U. Sahin等研究人员，发现一种RNA疫苗能够促进claudin-CAR-T细胞扩增并对抗实体瘤。研究人员发现，CLDN6蛋白（developmentally regulated tight junction protein claudin 6）可作为实体瘤中的CAR靶标，以及克服体内无效的CAR-T细胞刺激的策略。

研究人员证明了一种纳米颗粒RNA疫苗（旨在将CAR抗原在全身范围内传递到淋巴区室）能够刺激过继转移的CAR-T细胞。天然折叠靶标在驻留树突状细胞上的存在促进了CAR-T细胞的同源和选择性扩增。在亚治疗性CAR-T细胞剂量下，可改善CAR-T细胞的植入率，并在难以治疗的小鼠模型中使大型肿瘤消退。

K. Reinhard, B. Rengstl, P. Oehm, K. Michel, et al. An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors. Science, 2020.

DOI: 10.1126/science.aay5967

https://science.sciencemag.org/content/early/2019/12/30/science.aay5967

另外，在2019年12月17日，来自赫尔辛基大学的研究人员利用癌细胞膜仿生病毒纳米疫苗用于治疗癌症。

Nature. Commun：基于病毒的纳米疫苗用于癌症免疫治疗

基于病毒的癌症疫苗在目前被认为是用于癌症免疫治疗的一种有效方法，但是它们所引起的大多数免疫反应其实往往是针对病毒而非肿瘤的。赫尔辛基大学Hélder A. Santos教授和Vincenzo Cerullo教授等人利用多疫苗接种策略构建了带有肿瘤抗原的、肿瘤细胞膜包裹的溶瘤病毒作为纳米疫苗ExtraCRAd。

实验结果表明，ExtraCRAd在体内外均能够表现出增强的感染性和溶瘤作用，并且这个纳米疫苗平台也可以在体内控制侵袭性黑色素瘤和肺肿瘤的生长，同时也可以产生高度特异性的抗癌免疫反应。因此，ExtraCRAd可以作为下一代个性化的癌症疫苗以增强改进对癌症的靶向免疫治疗。

Manlio Fusciello, Hélder A. Santos, Vincenzo Cerullo. et al. Artificially cloaked viral nanovaccine for cancer immunotherapy. Nature Communications. 2019

https://www.nature.com/articles/s41467-019-13744-8

我们知道，流感是一个严重的公共卫生问题，注射流感疫苗是预防和控制流感的主要措施之一，而在2019年12月30日，来自美国新泽西州立大学的一项研究则利用流感疫苗进行癌症治疗。

PNAS：瘤内注射季节性流感疫苗用于癌症免疫治疗

对肿瘤微环境进行重组以增强免疫应答是目前研究的一大热点。一般来说，免疫浸润的“热”性肿瘤患者往往表现出更高的免疫治疗响应率。然而，只有少数肿瘤是热性的，因此也只有少数患者能够受益于免疫治疗。而开发可以使肿瘤变“热”的创新方法也成为了人们关注的重点。

新泽西州立大学Andrew Zloza等人报道了一种通过瘤内注射未加佐剂的季节性流感疫苗的策略来将“冷”性肿瘤转化为热性，进而产生系统性CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫，并使耐药肿瘤对检查点阻断治疗更加敏感，并且在瘤内接种疫苗后也能够预防活动性流感病毒造成的肺部感染。

Jenna H. Newman, Andrew Zloza. et al. Intratumoral injection of the seasonal flu shot converts immunologically cold tumors to hot and serves as an immunotherapy for cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2019

https://www.pnas.org/content/early/2019/12/26/1904022116

最后，我们相信，经过各国科学家的努力，预防和治疗癌症的疫苗就如上述的流感疫苗一样，将会“飞入寻常百姓家”。