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最有潜力的新型肺炎药丨瑞德西韦的化学式、合成方法和研究进展

NanoLabs
2020-02-25



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近日，中科院武汉病毒所研究人员筛选出两种药物在体外细胞实验中可有效抑制新型冠状病毒，两种药物分别是：瑞德西韦（Remdesivir，GS-5734）和氯喹（Chloroquine）。


研究表明，药物remdesivir对病毒的作用为EC50 =0.77μM; CC50>100μM; SI> 129.87，氯喹为EC50 =1.13μM; CC50>100μM，SI> 88.50，说明该两种在低微摩尔浓度下可有效阻断病毒感染并显示高SI。
（注：EC50: 引起50%个体有效的药物浓度。此值越大，用药相对越安全。CC50：使50%细胞死亡时的药物浓度。越低，毒性越高。）

 
据悉，2月3日, 中日友好医院曹彬教授已牵头启动利用remdesivir针对2019-nCoV感染的临床试验，试验预期于4月27日结束。
 
也就在日前，1月31日，NEJM杂志介绍了美国首例确诊病例的诊疗过程以及临床表现。并提到了利用remdesivir成功治愈美国首例新型冠状病毒患者。


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那么，关于remdesivir，您又知多少？
 
Remdesivir (GS-5734), 是吉利德公司开发的一款类核苷酸前体抗病毒药物，而类核苷酸药物的作用机理主要是其天然核酸相似的结构能够与病毒的聚合酶结合，从而干扰聚合酶的活性，阻断病毒的复制。
 
其化学结构式为：（可明显看出是在天然核酸结构上进行修饰）

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其合成步骤如下：

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Remdesivir在临床试验上刚开始是用于抗埃博拉病毒感染的。随后又有研究发现，Remdesivir还对于呼吸道合胞病毒、冠状病毒、尼帕（Nipah）病毒以及亨德拉（Hendra）病毒有抑制效果。
 
Remdesivir与埃博拉
 
在2016年，美国陆军传染病医学研究所和吉利德公司联合研究了remdesivir（GS-5734）在抗击埃博拉病毒的疗效。

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研究表明，remdesivir是一种新的核酸类似物前体药物，它通过阻断埃博拉病毒复制它自己的遗传物质的能力而抑制这种病毒。原理为抑制依赖RNA的RNA合成酶（RdRp），作用原理图为：

 
紧接着，在2016年，The Lancet杂志发表了一例来自英国的人体试验，使用remdesivir治愈了一位埃博拉复发患者。

但是，在2019年，NEJM杂志发表的一项长期临床试验中，临床结果发现，使用remdesivir治疗埃博拉的效果相对于单克隆抗体mAb114不怎么理想，但是也证明了该药在临床上长期使用是安全的。

用于治疗埃博拉的remdesivir是通过抑制依赖RNA的RNA合成酶（RdRp），而冠状病毒里也有RdRp。
 
因此，编辑部对remdesivir针对冠状病毒的研究也进行调查，选取部分研究进行介绍。
 
Remdesivir与冠状病毒
 
在2017年，北卡大学Ralph S. Baric等人发表在Science子刊上的一项研究表明广谱新药remdesivir可治疗冠状病毒。研究表明，核酸前体药物remdesivir，可以有效抑制体外培养环境中的SARS-CoV和MERS-CoV复制，并有可能对抗未来可能出现的CoV。

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另外，在上个月，1月10日，北卡大学Ralph S. Baric等人又在Nature子刊上发表关于remdesivir治疗冠状病毒的研究。体内研究表明，remdesivir在抗冠状病毒中更具有优势。

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最后，希望remdesivir在人体临床试验中可以成功抑制新型冠状病毒，以助中国早日战胜疫情！

参考文献：
1. Wang, M., Cao, R., Zhang, L. et al. Remdesivirand chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus(2019-nCoV) in vitro. Cell Res (2020).
https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

2. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, Lofy KH,Wiesman J, Bruce H, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the UnitedStates. New England Journal of Medicine. 2020.
https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2001191?articleTools=true

3. Warren, T., Jordan, R., Lo, M. et al.Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus inrhesus monkeys. Nature 531, 381–385 (2016).
https://doi.org/10.1038/nature17180

4. Jacobs M, Rodger A, Bell D J, et al. Late Ebolavirus relapse causing meningoencephalitis: a case report. The Lancet, 2016,388(10043): 498-503.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30386-5

5. Mulangu S, Dodd LE, Davey RT,et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. NewEngland Journal of Medicine. 2019;381(24):2293-303.
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1910993

6. Sheahan TP, et al.Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonoticcoronaviruses. Science Translational Medicine. 2017;9(396):eaal3653.
https://stm.sciencemag.org/content/9/396/eaal3653

7. Sheahan, T.P., Sims, A.C., Leist, S.R. et al.Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir,ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun 11, 222 (2020).
https://doi.org/10.1038/s41467-019-13940-6



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