陈学思院士课题组2019年研究成果集锦

NanoLabs

2020-02-25

纳米人编辑部对2019年国内外重要科研团队的代表性成果进行了梳理，今天，我们要介绍的是中国科学院长春应用化学研究所研究员，中国科学院院士陈学思研究员课题组。

陈学思研究员从要从事高分子化学与物理领域的研究，尤其是在手性聚合化学领域形成了独具特色的研究思想，提出了“分子内多核协同”催化与“生物可降解导电高分子”等概念。具体研究领域包括高分子基因载体、药物缓释、电活性生物可降解高分子的设计与合成、智能高分子水凝胶的制备，及其在药物控制释放与组织工程中的应用。

以下对陈学思院士课题组2019年部分研究工作进行介绍，供大家学习交流。内容按照以下四个部分进行介绍：（以通讯作者和0nline时间为主，如有疏漏，欢迎指正)

1. 药物缓释

2. 骨组织工程 

3. 聚乳酸材料产业化

4. 生物降解医用高分子材料

一、药物缓释

1. Nano. Today：如何增强纳米药物的肿瘤渗透

由于具有多种优势，纳米药物在临床上被广泛用于增强化疗的疗效，但往往效果一般。其中的主要原因是由于肿瘤微环境的特异性，如血供不足、肿瘤细胞和细胞外基质密度高和间质液压力增高等。近年来，许多研究报道了一些可以提高纳米药物在肿瘤内穿透效果的策略，包括调节肿瘤微环境和优化纳米颗粒的性能等等，但这些策略也都有着各自的局限性。

近年来，随着肿瘤穿透肽介导的细胞外转运等策略的出现，多功能可转变的纳米颗粒已成为具有优越的肿瘤穿透能力的新一代纳米药物。中科院长春应化所陈学思研究员与新加坡生物工程与纳米科技研究院Su SeongLee研究员合作对纳米药物的最新发展趋势和具有的局限性进行了综述，并对提高其在肿瘤内穿透性的策略进行了详细的讨论和展望。

JianxunDing, Jinjin Chen, Liqian Gao, Su Seong Lee, Xuesi Chen. et al. Engineered nanomedicines with enhanced tumor penetration. Nano Today. 2019

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013219303470

推荐图解综述:https://mp.weixin.qq.com/s/RqLGPVfBMdBAQhKZYAnQdw

2. Materials Today Nano：利用生物材料进行癌症免疫治疗：靶向模式识别受体

固有免疫是机体应对外来病原生物入侵的最初防卫手段，表达在固有免疫细胞表面或胞内的模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs）是介导固有免疫应答的重要分子。利用多种天然或合成的小分子、核酸或蛋白类免疫激动剂靶向PRRs能够有效激活固有免疫应答，并进一步促进抗肿瘤免疫响应。但是，PRR激动剂的使用必须谨慎控制，否则会出现致命的毒副作用。

基于生物材料的纳米制剂、凝胶及可植入支架等能够通过缓控释方式显著降低PRR激动剂的毒副作用，同时增强PRR激动剂的免疫激活效果，为肿瘤免疫治疗提供了新的发展方向。有鉴于此，中科院长春应化所陈学思研究员团队介绍了靶向PRRs来激活抗肿瘤免疫的基本概念，并总结了基于生物材料的不同形式的PRRs激动剂在肿瘤免疫治疗中的最新进展。

SongW, Das M, Xu Y, Si X, Zhang Y, Tang Z, Chen X. Leveraging Biomaterials for Cancer Immunotherapy: Targeting Pattern Recognition Receptors. Materials Today Nano, 2019.

https://doi.org/10.1016/j.mtnano.2019.100029

推荐阅读：http://www.nanoer.net/e/action/ShowInfo.php?classid=32&id=8332

3. Adv. Mater.: CA4纳米药物选择性增强低氧水平以治疗实体瘤

缺氧激活的前药（HAPs）能选择性杀死缺氧细胞，并将从肿瘤缺氧问题转变为选择性治疗的优势。然而，由于II期临床试验的进一步研究表明，由于治疗的肿瘤内的缺氧不足，HAPs在大多数临床试验中均不成功。于此，中科院长春应化所陈学思研究员和汤朝晖研究员等人提出了一种将HAPs与血管阻断剂（VDA）纳米药物联合应用于实体瘤治疗的新策略。

制备了一种有效的聚（L-谷氨酸）-甲氧基聚乙二醇/康布汀他汀A4（CA4-NPs）的VDA纳米药物，它可以选择性增强肿瘤缺氧并增强的典型HAP替拉帕明（TPZ）治疗转移性4T1乳腺肿瘤。结合TPZ和CA4-NPs治疗后，在4T1异种移植小鼠中观察到肿瘤完全缩小（初始肿瘤体积为180 mm³），而且在初始体积为500 mm3的具有挑战性的大肿瘤中观察到明显的肿瘤缩小和抗转移作用。该研究强调了将HAPs和VDA纳米药物结合应用于实体肿瘤治疗的潜力。

Yang, S., Tang, Z., Hu, C., Zhang, D., Shen, N., Yu, H., Chen, X., Adv. Mater. 2019, 31, 1805955.

https://doi.org/10.1002/adma.201805955

4. Adv. Mater.：被肿瘤微环境激活的、纳米酶介导的纳米反应器用于肿瘤诊疗

可被肿瘤微环境激活的纳米诊疗试剂往往具有很高的特异性和敏感度。中科院长春应化所陈学思研究员、田华雨研究员等人开发了一种可被激活的、纳米酶介导的、负载有ABTS的纳米反应器ABTS@MIL-100/聚乙烯吡咯烷酮(AMP NRs)，并将其用于成像指导的肿瘤联合治疗。

该AMP NRs可以通过纳米酶介导的两步过程被肿瘤微环境特异性地激活，从而产生光声成像和光热治疗(PTT)的功能。此外, AMP NRs也可以对肿瘤微环境内高水平的H₂O₂做出响应并产生羟基自由基，并且可以破坏细胞内的谷胱甘肽(GSH)来进一步增强AMP NRs的化学动力学治疗效果。由于AMP NRs会被肿瘤微环境特异性地激活，因此它对正常组织具有很好的安全性。这一研究也为开发有纳米酶参与的纳米反应器以实现智能高效的癌症诊疗应用开辟了一条新的途径。

Feng Liu, Huayu Tian, Xuesi Chen. et al. A Tumor-Microenvironment-Activated Nanozyme-Mediated Theranostic Nanoreactor for Imaging-Guided Combined Tumor Therapy. Advanced Materials. 2019

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201902885

5. Adv. Mater.：纳米药物诱导的MMP9扩增以促进阿霉素前药在肿瘤的选择性释放

开发可被肿瘤相关酶激活的前药能够有效提高化疗药物的选择性。中科院长春应化所陈学思研究员、汤朝晖研究员，加州大学洛杉矶分校顾臻教授等人提出了一种利用康普瑞汀纳米药物(CA4-NPs)和可被基质金属蛋白酶9 (MMP9)激活的阿霉素前药(MMP9-DOX-NPs)的协同策略。

CA4是一种典型的血管阻断剂，可选择性地破坏未成熟的肿瘤血管，从而加重肿瘤乏氧状态。在CA4-NPs治疗后，肿瘤中MMP9的表达可提高5.6倍，因此可进一步提高原位4T1乳腺腺癌小鼠模型中MMP9-DOX-NPs的肿瘤选择性药物释放（3.7倍），进而可以显著增强抗肿瘤效果，并降低对全身的毒副作用。

Jian Jiang, Zhaohui Tang, Zhen Gu, Xuesi Chen. et al. Combretastatin A4 Nanodrug-Induced MMP9 Amplification Boosts Tumor-Selective Release of Doxorubicin Prodrug. Advanced Materials. 2019

DOI: 10.1002/adma.201904278

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201904278

 6. Nano Lett.：康普瑞汀A4纳米粒子联合乏氧敏感的咪喹莫特应用癌症治疗

血管阻断剂(VDAs)在癌症治疗中具有巨大的应用潜力。然而，VDAs除了具有使肿瘤血管塌陷的作用外还会激活宿主的免疫反应，从而显著削弱其抗癌作用。中科院长春应化所陈学思研究员、汤朝晖研究员和吉林大学第一医院陈京涛教授等人开发了一种VDA纳米药物CA4-NPs，它可诱导未成熟的浆细胞样树突状细胞(pDCs)在瘤内的浸润，从而抑制抗癌免疫。

为了解决这一问题，实验将CA4-NPs与乏氧敏感的咪喹莫特(hs-IMQ)相联合，它可在CA4-NPs诱导的硝基还原酶(NTR)的催化作用下被选择性地激活为咪喹莫特(IMQ)。结果表明，hs-IMQ和CA4-NPs联合后可使肿瘤中的活性IMQ浓度提高6.3倍，并改变肿瘤微环境使其从免疫抑制状态变为免疫激活状态。通过CA4-NPs和hs-IMQ联合治疗可协同抑制4T1荷瘤小鼠的肿瘤生长和转移。这一工作也为利用瘤内pDCs来逆转VDA治疗引起的免疫抑制提供了新的方法，并为将VDAs与TLR激动剂联合使用以触发原位的免疫激活和增强抗癌效果提供了机制基础。

Na Shen, Jingtao Chen, Zhaohui Tang, Xuesi Chen. et al. Combretastatin A4 Nanoparticles Combined with Hypoxia-Sensitive Imiquimod: A New Paradigm for the Modulation of Host Immunological Responses during Cancer Treatment. Nano Letters. 2019

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.9b03214

7. Biomaterials：多肽-地塞米松复合物对肿瘤促炎作用的微环境调节与结直肠癌治疗

肿瘤被称为“无法愈合的伤口”。肿瘤促进炎症在肿瘤的发生、发展、转移以及化疗抵抗中起着重要作用。因此，减少肿瘤促进性炎症可能是肿瘤微环境靶向治疗的一个关键方面。地塞米松（DEX）是一种治疗多种炎症疾病的商业药物，能有效抑制炎症物质的释放。然而，作为一种皮质类固醇药物，直接使用DEX会导致许多严重的副作用。有鉴于此，中科院长春应化所陈学思研究员课题组合成了一种氧化还原和pH双敏感的多肽DEX结合物（L-SS-DEX），与游离DEX相比，L-SS-DEX显著增加了小鼠结直肠癌模型（CT26）中DEX的肿瘤堆积。

重要的是，在相同剂量（10mg/kg）下，L–SS–DEX比游离DEX显示出更高的抗肿瘤活性：L-SS-DEX治疗组的肿瘤抑制率为86%，而游离DEX治疗组为49%。对肿瘤组织的进一步分析显示，与对照组相比，L-SS-DEX治疗后环氧合酶-2（COX-2）和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）显著降低。此外，L-SS-DEX治疗后CT26肿瘤的免疫抑制微环境得到有效缓解，其特点是CD8⁺ T细胞浸润增加，M1/M2巨噬细胞比例增加，调节性T细胞（T_regs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）明显减少。以上结果表明，抗炎药在适当的给药条件下，对肿瘤微环境有很大的调节作用，并能产生显著的抑瘤作用。由于临床上大量使用抗炎药，该研究结果可能为肿瘤治疗提供更好的选择。

Sheng Ma, Wantong Song, Yudi Xu, et al. Neutralizingtumor-promoting inflammation with polypeptide-dexamethasone conjugate formicroenvironment modulation and colorectal cancer therapy. Biomaterials, 2019.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961219307756

推荐阅读：https://mp.weixin.qq.com/s/g9v1u0LkywJERLfFwPbPfA

二、组织工程

8. Prog. Polym. Sci.：电纺高分子生物材料

静电纺丝技术为制备具有微/纳米纤维的基体提供了一种多用途的技术。静电纺丝制备的非织造聚合物材料具有极高的表面体积比、复杂的多孔结构、良好的孔连通性和多种纤维形态。这些显著特征赋予电纺基质广泛的理想性能，以满足先进生物医学应用的要求，如药物库、组织工程支架、伤口愈合、传感器、增强、吸声和过滤。中科院长春应化所陈学思研究员、丁建勋、化学所肖海华以及福州大学张进等人综述了近年来电纺聚合物基质及其作为生物材料的研究进展和潜在发展。

Ding J, Zhang J, Li J, Li D, Xiao C, Xiao H, et al. Electrospun polymer biomaterials. Progress in Polymer Science. 2019;90:1-34.

https://doi.org/10.1016/j.progpolymsci.2019.01.002

9. Biomaterials: 局部表达骨诱导因子的电活性复合支架协同电刺激骨修复

组织工程是修复大规模骨缺损的一种有前景的策略，其中支架和生长因子是影响骨再生功效的两个关键问题。遗憾的是，生长因子在支架中稳定性差，限制了其广泛应用。中科院长春应化所陈学思研究员和丁建勋副研究员等人通过在非病毒人工重组质粒载体（pSTAR）中加入hBMP-4基因片段，形成pSTAR-hBMP-4质粒（phBMP-4），实现了人骨形态发生蛋白-4（hBMP-4）在强力霉素（Dox）存在下的严格控制表达。

此外，通过将聚（L-乳酸）-苯胺五聚体-聚（L-乳酸）（PLA-AP）与聚（乳酸-乙醇酸）/羟基磷灰石（PLGA/HA）的三嵌段共聚物结合生成的电活性组织工程支架，可获得phBMP-4的控释。这种PLGA/HA/PLA-AP/phBMP-4复合支架在电刺激下具有基因释放和Dox调控基因表达的协同作用，在兔桡骨缺损模型中具有提高细胞增殖能力、增强体外成骨分化和体内有效骨愈合的作用。综合以上研究结果，提出的PLGA/HA/PLA-AP/phBMP-4智能支架为多功能材料在骨组织工程中的应用奠定了坚实的理论和实验基础。

Cui, L., et al. (2019). "Electroactive composite scaffold with locally expressed osteoinductive factor for synergistic bone repair upon electrical stimulation." Biomaterials: 119617.

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2019.119617

三、聚乳酸材料产业化

10. Macromolecules:丙交酯、环氧化物和酸酐催化三元聚合一步合成二嵌段聚酯

嵌段聚合物为设计具有增强功能和性能的材料提供了无与伦比的机会。因此，中科院长春应化所陈学思研究员、庞烜研究员等人报道了一种二嵌段聚酯的合成策略，即通过使用二元催化剂桥接丙交酯开环聚合（LA）和环氧化物与酸酐的开环共聚这两个不同的反应。具体地说，在LA、环氧氯丙烷（ECH）和苯酐（PA）的三元共聚反应中，光谱分析表明，这一过程首先是由ECH/PA共聚，然后再与LA均聚，形成二嵌段聚酯。

密度泛函理论（DFT）计算表明，在PA存在下，ECH/PA的偶联反应比LA的均聚反应更为有利，同时由于竞争势垒和热力学优先性，也可能将LA掺入ECH-PA序列中。计算还发现，如实验观察到的，LA均聚发生在消耗PA后，以获得二嵌段聚酯。此外，通过引入不同的单体，二嵌段聚酯结构可以得到扩展和改性。

Yanchuan Zhou, Chenyang Hu, Tianhui Zhang, Xiaowei Xu, et al. One-Pot Synthesis of Diblock Polyesters by Catalytic Terpolymerization of Lactide, Epoxides, and Anhydrides. Macromolecules 2019 52 (9), 3462-3470

https://doi.org/10.1021/acs.macromol.9b00001

四、生物降解医用高分子材料

11. Polym. Degrad. Stabil.：简单降解法促进多孔聚乳酸微球的细胞生长

聚乳酸（PLA）微球被广泛用于组织工程领域。然而，由于在微球表面缺乏亲水性和细胞识别位，因此在PLA微球上的细胞粘附和增殖受到限制。用于修饰PLA微球的当前方法既复杂又昂贵。氨解和水解是两种简单且经济的降解方法。但是，到目前为止，很少有研究使用氨解或水解直接修饰PLA微球并改变微球上的细胞生长行为。于此，中科院长春应化所陈学思研究员和北京化工大学甘志华教授等人通过氨解和水解被用来修饰多孔PLA微球的表面。

表面改性后，PLA微球显示出微孔结构。细胞培养实验表明，改性成功地使多孔聚乳酸微球表面更利于细胞结合和生长。微球表面孔隙率，极性基团，亲水性和粗糙度的增加有利于细胞的附着和增殖。研究表明，氨解和水解是一种简单有效的方法，可用于多孔聚乳酸微球的改性，促进其细胞生长。

Shi X, Cui L, Sun H, Jiang N, Heng L, Zhuang X, et al. Promoting cell growth on porous PLA microspheres through simple degradation methods. Polymer Degradation and Stability. 2019;161:319-25.

https://doi.org/10.1016/j.polymdegradstab.2019.01.003

此外，陈学思研究员课题组2019年还有其他相关的研究成果，由于内容较多，在此不一一列出，感兴趣的读者可以前往课题组官网或者相关数据库进行学习：

http://ecomaterials.ciac.cas.cn/kydw/yjy/201104/t20110402_3107137.html

陈学思院士简介

陈学思，研究员，2004年以来分别获国家杰出青年科学基金、国务院政府特殊津贴、吉林省高级专家、长春市特等劳动模范，2013年入选科技部科技创新创业人才和万人计划。2016年入选国际生物材料与工程联合会会士。任学术期刊Advanced Healthcare Materials, Advanced Therapeutics, Journal of Controlled Release等编委或顾问编委。 发表SCI学术论文700余篇，SCI他引2万余次，授权专利260余项。