赵宇亮院士课题组2019年研究成果集锦

NanoLabs

2020-02-25

奇物论联合纳米人编辑部对2019年国内外重要科研团队的代表性成果进行了梳理，今天，我们要介绍的是中国科学院院士，发展中国家科学院院士，国家纳米科学中心赵宇亮研究员课题组。

赵宇亮研究员主要从事纳米生物效应分析与安全性研究，长期致力于推动纳米科学与生物医学交叉的科学前沿领域在我国的起步、形成和发展。创建了我国第一个纳米生物效应与安全性实验室；2006年领衔11个国家的科学家编著了纳米毒理学领域的世界第一本教科书《Nanotoxicology》；2011年创建中国毒理学会“纳米毒理学”专业委员会、2015年创建中国要学会“纳米药物”专业委员会等。

赵宇亮研究员将放射化学原理发展到体外与体内超微量纳米颗粒的定量方法学研究，揭示了多种无机纳米材料、碳纳米材料的体内分布图谱，生物学效应规律，结构-效应关系，及其化学机制，在纳米安全性和纳米药物领域做出了重要创新性贡献。

  

下面对赵宇亮院士课题组2019年的部分研究成果进行汇总，供大家学习交流。

（文章以通讯作者为主，因学术水平有限，如有表述不当，敬请批评指正。）

以下分三个部分展开：

Part 1. 纳米系统用于肿瘤治疗和成像

Part 2. 肿瘤的放射治疗

Part 3. 低毒性纳米材料的分子动力学设计与表面化学修饰（综述）

Part 1 纳米系统用于肿瘤治疗和成像

1. Nat. Commun.：新型肿瘤选择性级联激活自滞留系统用于药物传递和癌症成像

药物递送一直是人们关注的热点问题。传统的分子化疗药物和造影剂在体内会被快速代谢清除，所以生物利用度不到3%。纳米药物虽然具有被动靶向和主动靶向效应，但是在体内的滞留情况差强人意，很多情况下只有不到5％的注射剂量到达实体瘤。此外，大多数纳米药物通过非特异性摄入而沉积在肝脏和脾脏中，从而引起系统毒性。

有鉴于此，国家纳米科学中心赵宇亮院士、王浩与哈尔滨医科大学附属第四医院徐万海等人合作，构建了一种新型肿瘤选择性级联激活自滞留系统（TCASS），用于肿瘤的诊断和治疗。在该系统中，小分子多肽经特异性识别肿瘤中过表达的X连锁凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein, XIAP)，该识别引发肿瘤细胞的caspase-3激活从而引发分子剪切，自组装形成的纳米纤维结构增强在肿瘤组织中的富集和滞留。系统研究了药物靶向富集、肿瘤渗透和器官竞争行为，揭示其在肿瘤部位蓄积和滞留机制。TCASS与典型的纳米载体材料相比，能增强肿瘤穿透能力，表现出高效的分子蓄积和滞留效应。同时，TCASS的代谢行为类似于小分子，可以从肝脏和肾脏迅速排泄，降低系统毒性。最后，作为一种药物递送系统，既可以增强传统化疗药物(例如DOX)的治疗效果，又可以降低其毒副作用。另外一方面通过偶联造影剂，TCASS显著提高了造影剂的特异性和敏感性，并在动物和人离体膀胱癌模型表现出良好的诊断效果。这项研究提供了一种全新肿瘤靶向机制，加速了纳米药物的应用步伐，为纳米药物的基础研究和临床转化开辟了新思路。

Hong-Wei An, et al. A tumour-selective cascade activatable self-detained system for drug delivery and cancer imaging. Nature Communications, 2019.

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-019-12848-5

https://www.nature.com/articles/s41467-019-12848-5

2. Angew：Nd³⁺敏化的上转换MOFs用于线粒体靶向的放大光动力疗法

近红外(NIR)光触发放大光动力疗法(PDT)是肿瘤治疗的理想方法。有鉴于此，国家纳米科学中心赵宇亮院士和李乐乐等人报道了基于金属-有机框架(MOFs)和上转换光化学与细胞器靶向策略相结合的线粒体特异性808 nm近红外光激活PDT系统的设计和合成。

此系统是通过在Nd³⁺敏化的上转换纳米颗粒上生长卟啉MOF，制备了Janus纳米结构，进一步实现了MOF结构域表面的不对称功能化。值得注意的是，设计的PDT纳米平台可以利用808 nm近红外光进行光敏化，使生物组织的吸收降至最低，从而可以有效地避免激光照射引起的过热效应。此外，线粒体靶向功能可以通过线粒体膜去极化和内源性凋亡途径的启动来增强PDT的疗效。这项工作不仅提出了第一个808nm NIR光激活的MOFs用于细胞器靶向PDT，而且也为MOFs的混合工程提供了参考，以克服其目前对PDT的限制。

Chang Liu, et al. Nd³⁺‐Sensitized Upconversion Metal‐Organic Frameworks for Mitochondria‐Targeted Amplified Photodynamic Therapy. Angew. Chem. Int. Ed., 2019.

https://doi.org/10.1002/anie.201911508

3. Chem. Sci.：光致变色上转换纳米结构用于生物成像和双光控生成单线态氧

对单态氧(¹O₂)的生成进行精确控制是生物学和精准医学领域的研究热点。有鉴于此，国家纳米科学中心赵宇亮院士、李乐乐等人通过对包覆有介孔硅的上转换纳米颗粒(UCNP)进行控制合成构建了一种纳米结构，同时在其硅壁上共价嵌入了卟啉光敏剂（PSs），并将对NIR (808 nm)响应的二芳基乙基烯(DAE)光致变色开关负载到纳米孔中，因此它可以被双近红外光控制并产生¹O₂。

在980 nm NIR光照射下，内核的UCNP会吸收低能量的光子并将能量传递给硅壁上的PSs从而高效生成¹O₂。与此同时，当在纳米孔中的DAE处于闭环状态时，¹O₂的生成会被抑制，而当其受到808 NIR光照射后则会变成开环状态，从而使得该纳米结构生成¹O₂生成能力得以完全恢复。

Yongsheng Mi, et al. Photochromic upconversion nanoarchitecture: towards activatable bioimaging and dual NIR light-programmed singlet oxygen generation, Chem. Sci.. 2019.

DOI:10.1039/C9SC03524A

https://doi.org/10.1039/C9SC03524A

4. ACS Nano：可扩展的星形纳米平台用于成像指导的肿瘤光热治疗

将成像技术与治疗相结合对于肿瘤的治疗来说具有重要意义。而集诊断、成像和治疗功能于一体的的多功能纳米材料则非常满足这一条件。国家纳米科学中心李一叶、赵宇亮、聂广军等人合作设计了一个基于聚多巴胺包覆金纳米星(GNS@PDA)的纳米平台，该平台可以实现多种功能的扩展，进而可用于多种成像指导的肿瘤光热治疗。该纳米平台可以支持计算机断层扫描/光声/双光子发光/红外热等四模态成像，并能进一步结合成纤维细胞活化蛋白(FAP，一种在大多数肿瘤中高度表达的蛋白酶)激活的近红外荧光成像和Fe³⁺核磁共振成像对肿瘤进行综合诊断。此外，GNS@PDA也具有良好的光热性能和肿瘤积累效率。在多模态成像的精确指导下，GNS@PDA在异种移植小鼠模型中可以对体积较大的实体肿瘤(200 mm³)进行有效的光热治疗。

Xuexiang Han, et al. An Extendable Star-Like Nanoplatform for Functional and Anatomical Imaging-Guided Photothermal Oncotherapy. ACS Nano, 2019.

DOI: 10.1021/acsnano.8b09607

https://doi.org/10.1021/acsnano.8b09607

5. AM综述：基于纳米医学的免疫治疗用于对抗癌症转移

转移是造成癌症相关死亡的重要原因。而转移性癌细胞在播散或集落形成后的休眠则是导致治疗失败的主要原因之一，这是因为大多数药物都是以活跃增殖的细胞为靶点。近年来，免疫治疗在肿瘤治疗应用中表现出许多突出的优势，这是由于效应细胞的活性受肿瘤细胞代谢状态的影响较小，并且来自免疫抑制肿瘤微环境(TME)的转移细胞也更容易被免疫清除。由于纳米材料本身或其可负载的药物具有调节免疫系统的能力，因此利用免疫细胞参与肿瘤转移级联反应的纳米医学策略也受到了研究人员的广泛关注。有鉴于此，国家纳米科学中心赵宇亮院士和中科院上海药物研究所李亚平研究员等人合作对参与转移级联反应的免疫细胞进行了综述介绍，并重点介绍了近年来在这一领域出现的一些具有启发性的策略和代表性纳米材料。

Pengcheng Zhang, et al. Nanomedicine-Based Immunotherapy for the Treatment of Cancer Metastasis. Adv. Mater., 2019.

DOI: 10.1002/adma.201904156

https://doi.org/10.1002/adma.201904156

Part 2 肿瘤的放射治疗

6. Chem. Sci.：基于金属纳米颗粒的乏氧肿瘤放疗策略研究

放射治疗(RT)是最有效和最常见的临床癌症治疗方法之一。然而，高剂量的电离辐射对肿瘤周围正常组织也有损伤作用。因此，越来越多的研究致力于开发高原子序数（Z）的金属纳米材料作为放射增敏剂，从而实现将更多的能量聚焦到肿瘤部位进行放疗增强。然而，这些金属纳米材料介导的RT往往具有高度的O₂依赖性，但是大多数实体肿瘤内的O₂浓度都较低，这也严重妨碍了这些纳米材料的放疗增敏效果。因此需要开发新型金属纳米材料作为放疗增敏剂进而克服肿瘤乏氧诱导的治疗抗性。目前，解决乏氧肿瘤的有效的方法是引入可以提高O₂水平的纳米材料，即通过递送外源性O₂、原位生成O₂、增加瘤内血流或降低HIF-1表达等提高来实体肿瘤的O₂水平。

有鉴于此，中科院高能物理研究所谷战军和国家纳米科学中心赵宇亮院士等人合作综述了近年来金属基纳米材料在乏氧肿瘤的放射治疗中的研究进展，并对金属基纳米材料在乏氧肿瘤的放射治疗中的设计原则和工作机理进行了详细的探讨。

Chenyang Zhang, et al. Strategies based on metal-based nanoparticles for hypoxic-tumor radiotherapy, Chem. Sci., 2019.

DOI:10.1039/C9SC02107H

https://doi.org/10.1039/C9SC02107H

Part 3 低毒性纳米材料的分子动力学设计与表面化学修饰（综述）

7. AM综述：石墨炔基纳米材料在生物医学领域中的应用与展望

石墨炔是碳基纳米材料家族中的新成员，它具有两种杂化类型的碳原子。石墨炔是一种具有平面结构的二维碳基纳米材料，有均匀分布的纳米孔和较大的共轭结构，自2010年首次被实验合成以来，其在力学、电子学和光学等领域表现出许多令人瞩目的性能。迄今为止，石墨炔及其衍生物因其优异的性能，已在催化、能源、环境、生物医学等诸多领域得到了成功的应用。有鉴于此，国家纳米科学中心陈春英和赵宇亮院士等人合作综述了石墨炔基材料在生物医学领域中的研究现状，包括生物传感、生物保护、癌症治疗、组织工程等方面；介绍了石墨炔及其衍生物的优点，并与其他碳基材料进行了比较；并在现有研究的基础上讨论了石墨炔基材料的毒性和生物相容性；最后对石墨炔基材料的未来发展的前景进行了展望。

Jiaming Liu, et al. Progress and Prospects of Graphdiyne-Based Materials in Biomedical Applications, Adv. Mater., 2019.

DOI: 10.1002/adma.201804386

https://doi.org/10.1002/adma.201804386

8. AM综述：纳米医学中更安全的纳米材料的设计策略

纳米技术和医学的结合为抗击人类疾病提供了新的机会。由于其独特的光学、热学、磁学或氧化还原特性，纳米材料在诊断、药物递送、组织修复和再生等方面显示出巨大的应用潜力。尽管在过去的几十年里取得了相当大的成功，但新兴的纳米医学仍然存在着对其安全风险以及它们的物理化学特性与安全性之间的关系缺乏全面了解的问题。有鉴于此，中科院高能物理研究所谷战军、国家纳米科学中心赵宇亮等人综述了最具临床应用潜力的纳米材料种类及其毒理学机制，并在此基础上综述了设计安全的医用纳米材料的开发原则和该领域的最新进展。这些原则可以作为指导开发更有效的安全设计策略的起点，并帮助确定主要的知识和技能差距。

Liang Yan, et al. A Safe-by-Design Strategy towards Safer Nanomaterials in Nanomedicines, Adv. Mater., 2019.

https://doi.org/10.1002/adma.201805391

9. National Science Review：纳米药物的精确设计：癌症治疗的前景

纳米医学是一个应用纳米材料和纳米技术来改进或创造药物的领域。结合纳米科学、生物科学、先进材料和药剂学等不同学科的知识，目前纳米医学的兴趣主要集中在开发纳米材料用于药物输送，以提高常规治疗(化学药物、生物药物、联合疗法等)的有效性或安全性。近年来，人们越来越多地致力于对纳米医学的更“精确”的理解。这不仅包括准确描述现有纳米药物的内在特性和生物学效应，还包括精确设计能够以智能、个性化和安全的方式治疗疾病的新型纳米药物。以纳米医学研究中最热门的话题之一-抗癌治疗为例，国家纳米科学中心赵宇亮、聂广军等人回顾了纳米医学设计的一些最新趋势，以便更好地认识到可能使我们最终实现纳米医学前景的机会。

Jing Wang, et al. Precise design of nanomedicines: perspectives for cancer treatment, National Science Review, 2019.

https://doi.org/10.1093/nsr/nwz012

10. Nanoscale：多活性金属富勒烯醇类药物对肿瘤的治疗作用

目前，癌症仍然折磨着人类。手术、放疗和化疗对肿瘤细胞的直接破坏和杀伤会产生许多副作用，影响疗效。令人鼓舞的是，纳米技术的迅速发展为彻底改变癌症治疗的现状提供了诱人的机会。金属富勒烯Gd@C₈₂(OH)₂₂不同于直接杀伤肿瘤细胞的化疗药物，它通过调节肿瘤微环境表现出高效低毒的抗肿瘤作用。此外，最近有报道称Gd@C₈₂（OH）₂₂可特异性靶向肿瘤干细胞。

有鉴于此，中国科学院高能物理研究所赵峰、国家纳米科学中心赵宇亮等人首先简要介绍了富勒烯家族的发展，然后根据Gd@C₈₂(OH)₂₂独特的理化性质报道了其抗肿瘤活性，然后对针对肿瘤微环境不同成分的抗肿瘤生物学机制以及Gd@C₈₂(OH)₂₂的生物分布和毒性进行了综述。最后，将Gd@C₈₂(OH)₂₂描述为一种“颗粒药物”，以突出其与传统“分子药物”的区别，并强调纳米药物的优势。对Gd@C₈₂(OH)₂₂的深入研究无疑为其他纳米药物，特别是富勒烯家族的开发提供了建设性的参考。纳米技术在医学领域的应用无疑为改善癌症治疗现状提供了良好的前景。

Jinxia Li, et al. The pharmaceutical multi-activity of metallofullerenol invigorates cancer therapy, Nanoscale, 2019.

https://doi.org/10.1039/C9NR04129J

除此之外，赵宇亮院士课题组2019年还发表了一些其它成果，在此不一一列出，感兴趣的读者可以网上搜索学习。

赵宇亮院士简介

赵宇亮研究员，现任国家纳米科学中心主任，中科院纳米生物效应与安全性重点实验室主任。1985年毕业于四川大学化学系，1999年在日本东京都立大学获博士学位，在日本原子力研究所和RIKEN从事研究工作，与同事们一起发现113号新元素（Nh），成为元素周期表中亚洲国家发现的唯一新元素。2001年通过海外人才引进计划回国。

先后担任联合国UNEP、世界经济合作组织OECD、欧盟EU、芬兰等的纳米安全专家或顾问；国家纳米科技协调指导委员会专家，科技部纳米重大研究计划总体专家组副组长。先后担任中国、美国、英国的7本SCI学术刊物的副主编等。迄今发表SCI学术论文500余篇，获中国、美国、日本、欧盟的授权发明专利26项。研究成果获“国家自然科学奖”二等奖2项，TWAS化学奖，中国毒理学杰出贡献奖等。