复旦大学今日连发两篇Science，这一篇携手哈佛大学把仿生纳米脂质体推向更广谱

NanoLabs

2020-02-25

流感现状

流感病毒感染构成了主要的公共卫生威胁，每年在全球范围内造成350万例严重感染和40万多人死亡。据美国疾病控制与预防中心（CDC）2月8日发布的最新报告估计，本季节到目前为止，逾1900万人感染本次季节性流感，约有25万人住院，至少1万4千人死亡。

 图|CDC

流感疫苗

大多数季节性疫苗均由灭活的流感病毒成分组成，这些成分会诱导针对病毒血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）蛋白中免疫优势表位的抗体应答。编码HA和NA的基因会发生连续变化（抗原漂移），这就需要每年重新配制和重新接种疫苗，从而导致疫苗覆盖率降低。因此，大量的资源已被投入用于开发“通用”流感疫苗，以期保护人群免受不同的流感病毒的侵害。然而，到目前为止，这些都没有通过人体临床试验。

天然病毒感染或活载体设计和减毒的流感疫苗都可引起广泛的免疫，这些疫苗除了诱发体液免疫外，还会诱导肺部驻留记忆T细胞（T_RM细胞）。但是，这些“复制”疫苗的安全性和免疫原性之间必须达到微妙的平衡。而且，这些疫苗仅适用于某些人群。相比之下，“非复制性”流感疫苗在呼吸道中诱导较差的T细胞免疫，并且需要有效的粘膜佐剂来克服呼吸道粘膜的免疫调节机制。然而，尽管进行了数十年的研究，仍然缺乏有效的粘膜佐剂。

图|pixabay

递送的挑战

I型干扰素（IFN-Is）是针对病毒感染的保护性免疫的主要免疫介质，并且可以通过肺泡上皮细胞（AECs）以及免疫细胞的流感病毒感染而强烈诱导。因此，这两种细胞类型中的干扰素基因刺激因子（STING）可以由病毒感染或复制疫苗诱导的免疫应答而被激活。然而，在不破坏肺表面活性（PS）层完整性的情况下，将STING激动剂递送到AEC的胞质溶胶中仍然是一个巨大的挑战，因为PS层形成了强大的屏障来阻止纳米颗粒和亲水性分子进入它们。

成果简介

有鉴于此，哈佛大学Mei X. Wu和复旦大学陆路等人合成了肺表面活性物质（PS）仿生脂质体，并包裹2'，3'-环磷酸鸟苷-腺苷（cGAMP，一种天然有效的STING激动剂）进行仿生伪装，作为灭活流感病毒疫苗的佐剂（PS-GAMP），以期扩大非复制型流感疫苗的广谱性。

整体思路

PS-GAMP与肺特异性表面活性蛋白-A（SP-A）和SP-D一起进入肺泡巨噬细胞（AMs），因为它与PS相似。它的货物被释放到细胞质中，然后从AMs通过间隙连接进入AEC。PS-GAMP伪装成“自我”，在鼻内免疫后逃脱免疫监视，激活AM和AEC中的STING途径而不破坏PS和肺泡上皮屏障。

通过这种机制，PS-GAMP避免了病毒感染引起的免疫病理学，同时强有力地增强了CD11b⁺树突状细胞（DC）和CD8⁺ T细胞的募集和分化以及流感疫苗的体液反应。

示意图

试验结果

佐剂（PS-GAMP）通过模拟病毒感染早期而不伴有过度炎症，在小鼠体内增强流感疫苗诱导的体液和CD8⁺ T细胞免疫反应。佐剂与灭活H1N1疫苗相结合，最早在单次免疫后2天就产生了针对远距离H1N1和异源亚型H3N2，H5N1和H7N9病毒的广谱交叉保护。这种交叉保护作用持续至少6个月，并伴有小鼠肺CD8⁺ T_RM细胞的持久性。在FDA批准的雪貂模型中也证明了这种疫苗方法的有效性。

图| PS-GAMP介导的早期保护

另外，当AEC缺乏Sting或给予小鼠缝隙连接抑制剂时，体内PS-GAMP介导的佐剂被消除。这说明AEC对于确定PS-GAMP的效力至关重要，这与其在病毒感染过程中协调呼吸系统的先天性和适应性免疫反应中的关键作用相一致。

图|AECs的重要性

小结：

非复制性流感疫苗或常规佐剂主要激活免疫细胞，但这种方法似乎不足以诱导肺T_RM细胞，且这是异源亚型免疫的关键因素。相比之下，PS-GAMP可激活免疫细胞以及AECs，而不破坏PS和AECs屏障，能有效避免肺部过度炎症。免疫细胞和AEC中的STING激活导致了针对异型流感病毒的广泛免疫保护。这项研究揭示了AEC在产生针对各种流感病毒的广泛交叉保护中所起的关键作用。因此，PS-GAMP是用于“通用”流感疫苗的一种很有希望的粘膜佐剂。

值得一提的是，除了这篇Science之外（通讯单位），复旦大学今天还以第一单位和通讯单位，携手中科大发表了另外一篇Science，复旦大学的张远波, 王靖和中国科学技术大学的陈仙辉院士团队首次通过实验在本征磁性拓扑绝缘体锰铋碲（MnBi2Te4）中观测到量子反常霍尔效应。

参考文献

1. CDC. Weekly U.S. Influenza Surveillance Report.

https://www.cdc.gov/flu/weekly/index.htm

2. Wang J, et al. Pulmonary surfactant–biomimetic nanoparticles potentiate heterosubtypic influenza immunity. Science. 2020;367(6480):eaau0810.

https://science.sciencemag.org/content/367/6480/eaau0810