深度丨临床之路上，纳米药物迷失了方向？
NanoLabs
2020-02-28
纳米药物历来都在努力寻找临床意义并探索成功实现临床转化之路。于此，多伦多大学郑刚(Gang Zheng) 教授等人于ACS Nano的PERSPECTIVE板块讨论了纳米药物的临床转化困难的原因和生物医学工程师经常忽略的几个关键特性，并提出临床多功能性的概念，以期利用这些现象来帮助实现新纳米药物的临床转化。治疗诊断学领域主要是基于通过将多种药物引入纳米颗粒的内核或表面以使其“多功能”化。该目标改变了纳米药物的设计理念，转而开发多功能药物以证明其临床相关性和可转化性，而导致多功能性在目前纳米药物中无处不在。目前和正在进行的开发有效靶向纳米颗粒的努力已经放大了临床实用性潜力。纳米药物中的多功能性通常是从工程学角度定义的，涉及纳米药物本身的结构。因此，多功能性包括新的和现有的纳米药物的各种制剂和修饰，但随着纳米颗粒被设计为更灵活，每种功能的添加可能会损害现有功能的效率。这些权衡通常会导致“百事皆通，一样不精”的纳米粒子。所有纳米医药的研究目标是：实现临床转化和在人类疾病治疗中的应用。因此，在开发纳米药物时必须牢记临床观念，并且应该创造一个新术语来协调纳米药物和临床应用之间的联系。作者建议使用术语“临床多功能性”，它是指具有多种临床相关功能的纳米医学（或任何药物），而并非传统上讲的纳米级多功能性。在该定义下，具有多功能元素（如Doxil）的纳米药物将不被认为是临床多功能的，因为多功能元素用于解决单个临床问题或具有单个临床应用，而真正的治疗性纳米药物应具有至少两种临床功能（诊断和治疗）。如临床上批准的纳米药物的多功能情况见下表：尚未有药物将其纳米级多功能性转化为临床多功能性是纳米药物的临床转化的最大障碍，但后期可通过将临床功能性作为重点来弥补，这强调必须通过以临床为导向的思维方式来解决技术问题。例如，肿瘤学纳米药物面临的两个挑战：肿瘤产生的间质压力的增加和单核吞噬细胞系统（MPS）吞噬纳米颗粒。研究人员的解决方案是针对这一孤立的问题而采取措施（如，使用血管活性剂或升压药来克服肿瘤压力；消耗巨噬细胞或用空载体使MPS达到饱和状态），但从临床医生的角度上看，这些方法的风险将大于收益。因此，生物工程师需要临床敏锐度来平衡所提出的解决方案的风险和益处；临床医生的早期参与将确保研究问题从最早阶段开始就具有临床相关性强调临床多功能性可将“为了多功能而多功能”的重心转向临床相关的多功能性。从已转化的纳米药物可学习该思维，如Abraxane是将紫杉醇和白蛋白结合而形成纳米颗粒，但解决了临床上单独使用紫杉醇的高毒性和不良事件问题。在这种情况下，纳米药物的设计极简，没有真正的多功能性，但得益于新兴的临床多功能性。正如临床多功能性可能来自极简主义设计元素和有目的的临床导向开发一样，多功能性可用于生产仅具有一种临床功能的纳米医学。如Vyxeos，一种由柔红霉素和阿糖胞苷（1:5）的脂质体制剂，脂质体的包裹实现了递送1:5特定比例的协同作用。另外，伴随诊断可为纳米医学解决了一个常见的临床问题：如何选择最适合的治疗方法的患者。纳米药物转化的一个主要（但必不可少）障碍是监管部门（FDA）的批准。纳米药物却把FDA难住了，因为任何一种“纳米药物”都可能包含许多不同的生物活性化合物，每种化合物都有其自身的特征，并组成具有其自身特性的完全不同的化合物。此外，添加的每种成分都需要进行单独的论证和测试。因此，纳米级多功能性增大了临床转化的监管障碍，故应仔细平衡多功能性与每个元素将贡献的最终临床功能。纳米药物已经跨“语言障碍”进行转化，从实验室到临床，绕过了许多法规要求，并提供了直接进行临床试验的途径。如Exparel（脂质体布比卡因）原本目标是实现麻醉药的缓慢释放，后期在临床上被拓展用于多种术后的镇痛。可能在纳米学家看来，这些应用都只是镇痛而无独特的“功能”，但对临床医生而言，每一个镇痛的应用都代表使用纳米医学的不同适应症。另外，Abraxane和ferumoxytol都是对角转化的实例，证明了对角线平移如何帮助绕开监管壁垒。因此，应避免去强调开发超出临床问题所需的多功能性。首先，成功添加纳米级元素不一定转化为临床实用性，所以，纳米药物一定不能逊色于现有的方式。其次，通过监管机构批准，添加不必要的功能性元素可能会阻碍纳米药物的发展。最后，新修饰的纳米药物“蹭”原始药物的监管批准及其既定的安全性特征，以加快新临床多功能纳米药物的转化。
整个医学领域目前正在朝着个性化医学发展，纳米医学必须相应地转变。总体而言，个性化医学是指根据患者特定因素定制医学诊断或治疗计划。个性化纳米药物的能力代表了推动纳米医学转化为临床实践的重要机会。幸运的是，纳米药物的多功能潜力使它们成为填补这一临床领域的理想选择。目前利用通用肿瘤标记物进行靶向纳米药物的研究是极好的第一步，研究人员已经证明抗体靶向纳米药物可以改善肿瘤化疗药物的积累。沿着这条研究路线，我们可能有一天会开发出具有可定制元素的模块化纳米药物。创造个性化纳米药物的机会将会出现，我们必须意识到这些是提高纳米药物可转化性的途径。综上所述，纳米药物设计的目标应该是创建一个定制的解决方案，以最佳方式解决特定的临床问题，而非将大量人力物力财力等耗在无数纳米级多功能元素。因此，当我们向前迈进时，仍应不忘初心：KeeganGuidolin and Gang Zheng. Nanomedicines Lost in Translation. ACS Nano 2019 13(12), 13620-13626DOI:10.1021/acsnano.9b08659https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b08659
