Science Translational Medicine: 一种有效的肽-类固醇结合物在软骨中积聚并逆转关节炎

Natt

2020-03-08

将抗关节炎药物靶向关节的治疗可以帮助避免全身毒性。美国福瑞德哈金森肿瘤研究中心James M. Olson等人发现在全身给药后，在膝盖、脚踝、臀部、肩膀和椎间盘的软骨中会迅速积累的胱氨酸致密肽（CDP）。

本文要点：

1） 这些CDP可用于将关节炎药物集中在关节中。软骨积累肽CDP-11R在给药后30分钟内达到了软骨中的峰值浓度，并在超过4天的时间内仍可检测到。

2） 通过晶体学对肽进行结构分析表明，正电荷的分布可能是关节积累CDPs的一个显著特征。此外，全身放射自显影定量显示，二硫键结合的三级结构对于软骨的积聚和保留至关重要。

3）CDP-11R携带荧光团显像剂或两种不同的类固醇（地塞米松（dex）和曲安奈德（TAA））之一时，也能分布在关节上。在两种有效载荷中，dex结合物没有进展，因为释放到循环中的自由药物足以引起靶向毒性。相反，CDP-11R-TAA结合物减轻了大鼠胶原诱导的类风湿关节炎模型的关节炎症，同时避免了相同摩尔剂量的非靶向类固醇治疗所产生的毒性。这种结合物显示了临床开发的前景，并为疾病修饰治疗有效载荷的多关节靶向性建立了概念证明。

Cook Sangar ML, et al. A potent peptide-steroid conjugate accumulates in cartilage and reverses arthritis without evidence of systemic corticosteroid exposure. Science Translational Medicine. 2020;12(533):eaay1041.

https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aay1041