Nature Commun: 南大史壮志报道硼导向的芳基C-H键羟基化反应

纳米技术

2020-03-14

酚类分子在药物学，农药学，聚合物，天然产物中有广泛应用，是一类重要中间体。多种生物活性分子包含酰胺、吲哚组分含有酚羟基。传统的酚羟基化反应通过卤代芳烃的亲核取代反应（Chem. Rev. 1951，49, 273–412.），Sandmeyer反应（Tetrahedron Lett. 1990, 31, 4409–4412），过渡金属催化卤代芳烃在KOH或NaOH的酚羟基反应（J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 10694–10695）。在这些反应中，都需要利用卤代芳烃作为原料，由于卤代芳烃有很强的毒性，这些方法并不符合环保和可持续发展的理念。过渡金属催化C-H键羟基化反应在过去十几年间是有机合成化学中最为重要的反应之一，并在制备醇和酚中起到了重要应用。在温和条件作用下，实行芳基、杂环芳基的羟基化反应还具有非常高的挑战性。南京大学史壮志和扬州大学的研究者合作报道了在温和条件通过硼物种的螯合作用实现无金属催化的杂环芳香化合物羟基化反应。该方法对大量杂环芳环化合物有用，能够实现邻位C-H键羟基化反应。此外，这种方法对吲哚的C7位点、C4位点能够实现羟基化反应。这种策略在一些酚类生物活性分子的合成中有较好的效果。

本文要点：

（1）该反应通过BBr₃，二氯甲烷作为反应溶剂，在室温~60 ^oC反应，随后加入NaBO₃得到产物。底物为芳香胺和取代的芳香胺，反应能在胺基邻位反应，进行酚羟基修饰。对反应条件进行优化，分别应用BF₃，BCl₃，BBr₃，发现BF₃，BCl₃中基本无反应性。通过对反应中加入的NaBO₃条件优化，发现加入H₂O₂或者单过硫酸氢钾复合盐（Oxone制剂）有一定的反应性，产率分别为55 %和73 %。对底物进行了拓展，该反应对甲基、卤代基、氰基、CF₃、MeS、芳基有兼容性，此外对噻吩杂环芳烃有兼容性。对于大部分底物，实现了中等到优秀的反应收率。

（2）该反应对吲哚底物有类似的反应性，并对吲哚的底物进行了拓展，实现了吲哚上C4位或C7位点进行酚羟基化反应。位点的选择性通过N环上的羰基位点实现：当羰基取代基在C1位点，酚羟基选择在C7位点实现；当羰基取代基在C3位点，酚羟基选择在C4位点实现。对N-酰基吲哚啉作为反应物生成haplocidine的过程进行了合成，验证了这种方法能用于药物分子、天然产物合成中的应用前景。

参考文献

Jiahang Lv; Binlin Zhao; Yu Yuan; Ying Han; Zhuangzhi Shi*

Boron-mediated directed aromatic C–H hydroxylation

Nat Commun 2020, 11, 1316. DOI: 10.1038/s41467-020-15207-x

https://www.nature.com/articles/s41467-020-15207-x