Nature Genetics：拮抗性多效性可用于靶向肿瘤耐药性

先知报道

2020-03-20

局部适应通过获得正向选择特征，将种群引导至环境特定的最佳适应性。但是，快速的环境变化可以识别隐藏的适应性权衡，从而使适应性转变为适应不良，进而导致进化陷阱。癌症，是一种容易产生耐药性的疾病，原则上容易受到这种陷阱的影响。有鉴于此，美国杜克大学Kris C. Wood、法国巴黎大学Alexandre Puissant等研究人员，利用拮抗多效性设计出化疗诱导的进化陷阱从而靶向癌症耐药性。

本文要点

1）研究人员在经过各种化学疗法处理的急性髓细胞白血病（AML）细胞中进行了CRISPR-Cas9组合筛选，以绘制适应性权衡的药物依赖性遗传基础，这一概念被称为拮抗多效性（AP）。

2）研究人员将PRC2-NSD2/3介导的MYC调控轴确定为药物诱导的AP途径，其可赋予对溴结构域抑制的抗性和对BCL-2抑制的敏感性，从而作为一种进化陷阱。

3）在不同的AML细胞系和患者来源的异种移植模型中，研究人员发现通过该途径获得的对溴结构域抑制抗性同时也暴露了对BCL-2抑制的超敏反应。

因此，可以利用药物诱导的AP可用于设计进化陷阱，从而选择性靶向肿瘤中的耐药性。

参考文献：

Kevin H. Lin, et al. Using antagonistic pleiotropy to design a chemotherapy-induced evolutionary trap to target drug resistance in cancer. Nature Genetics, 2020.

DOI：10.1038/s41588-020-0590-9

https://www.nature.com/articles/s41588-020-0590-9