从Nat. Nanotech.等11篇顶刊看这些“走肾”纳米材料 | 谢毅、梁兴杰、浦侃裔、谷战军、王浩、钱昆等人最新研究进展

奇物论

2020-03-24

肾脏是人体的重要器官，其基本功能是清除体内代谢产物及某些废物、毒物，同时经重吸收功能保留水份及其他有用物质，保证了机体内环境的稳定，使新陈代谢得以正常进行。

纳米材料在注射入体内后，除了肝脏代谢，肾脏代谢也是非常重要的，快速可肾清除的材料可减少材料长期滞留于体内上的毒性，在临床转化上具有重要意义。此外，利用纳米粒子针对肾脏疾病进行报告，即时诊断相关疾病，同样具有非常广阔的应用前景。

于此，奇物论编辑部针对近几个月来关于肾可清除的纳米材料相关研究进行归纳总结，供大家学习交流。（如所选篇章或表述有误，望批评指出）

下面且看有哪些“走肾”的纳米材料！

肾可清除纳米粒子

1. Nature Nanotech：可肾清除的催化性金纳米簇用于体内疾病监测

超小金纳米团簇(AuNCs)具有很好的肿瘤富集和可被肾脏清除等特性，已经成为一种用于体内成像的灵敏探针。然而，目前还没有研究去利用AuNCs的催化活性来实现体内传感。麻省理工学院Sangeeta N.Bhatia教授和伦敦帝国理工学院Molly M. Stevens教授等人利用具有类过氧化物酶活性和可被肾脏代谢的AuNCs构建了一种多功能蛋白酶纳米传感器，它可以对疾病微环境做出响应，从而在不到一小时的时间内产生比色信号读数并对疾病状态进行监测分析。

实验通过收集比较结直肠癌小鼠和正常小鼠尿液中AuNCs的催化活性，发现肿瘤小鼠比健康小鼠的比色信号增加了13倍。并且该纳米传感器在被注射后4周内会通过肝、肾而完全代谢，不会产生体内毒性。

Colleen N. Loynachan, et al. Renal clearablecatalytic gold nanoclusters for in vivo disease monitoring. NatureNanotechnology. 2019

https://www.nature.com/articles/s41565-019-0527-6

2. Nature Commun.: 肾脏可清除的纳米螯合剂用于铁过剩治疗

铁螯合剂已被广泛用于从继发性铁过剩患者中去除过量的有毒铁。但是，基于小分子的铁螯合剂会引起不良副作用，例如感染，胃肠道出血，肾衰竭和肝纤维化。于此，美国东北大学Jonghan Kim联合哈佛医学院Hak Soo Choi团队报道了一种肾脏可清除的纳米螯合剂用于铁过剩疾病。首先，静脉注射单剂量后，与天然去铁胺（DFO）相比，纳米螯合剂显示出良好的药代动力学特性，例如肾脏特异性的生物分布和快速的肾脏排泄（在4小时内> 80％的注射剂量）。

其次，与静脉注射相比，皮下注射（SC）纳米螯合剂可以提高药效学，尿铁排泄效率提高了7倍。第三，5天内每天向铁过剩的小鼠和大鼠皮下注射纳米螯合剂，可降低血清和肝脏中的铁水平。此外，这种纳米螯合剂可显着减少铁过剩引起的肾脏损害。这种肾脏可清除的纳米螯合剂提供了增强的功效和安全性。

Kang,H., et al. Renal clearable nanochelators for iron overloadtherapy. Nat Commun 10, 5134 (2019)

https://doi.org/10.1038/s41467-019-13143-z

3. Angew：肾清除型大分子报告物用于膀胱癌的近红外荧光成像

膀胱癌（BC）是一种高发病率和高死亡率的常见疾病。但是，由于缺乏具有高肾清除率的癌症特异性光学剂，因此对BC进行体内光学成像仍然具有挑战性。于此，新加坡南洋理工大学浦侃裔教授等人合成了一个大分子报告物（CyP1），用于活体小鼠BC的实时近红外荧光（NIRF）成像和尿液分析。

CyP1具有高度的肾脏可清除性（注射后24 h注射剂量约为94％）和癌症生物标志物（APN：氨肽酶N）特异性，可以有效地进入膀胱，并特异性打开其NIRF信号，报告活体小鼠中BC的检测。此外，CyP1可用于光学尿液分析，允许在体外跟踪肿瘤进展进行治疗评估，并易于将CyP2转化为体外诊断分析。因此，这项研究不仅为BC的非侵入性诊断提供了新的机会，而且为开发用于检测膀胱疾病的分子报告分子提供了有用的指导。

J.Huang, et al. A Renal-Clearable Macromolecular Reporter for Near-InfraredFluorescence Imaging of Bladder Cancer. Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 4415.

https://doi.org/10.1002/anie.201911859

4. Angew：可肾清除的双光探针用于对造影剂所致的急性肾损伤进行实时成像

造影剂所致的急性肾损伤(CIAKI)是一种医学并发症，其具体表现为患者在使用造影剂后肾功能迅速恶化。而由于目前对CIAKI进行的诊断通常依赖于在体外检测晚期的血液或尿液中的生物标志物，因此这种诊断方式往往不够实时和敏感。新加坡南洋理工大学浦侃裔教授团队合成了一种用于对CIAKI进行体内实时成像的可激活双光探针(ADR)。ADR具有化学发光和近红外荧光(NIRF)两种信号通道,可以分别被氧化应激(超氧化物阴离子,O₂^•-)和溶酶体损伤(NAG)激活。

由于ADR具有较高的肾脏清除效率，它可以在出现肾小球滤过率(GFR)显著降低和CIAKI组织损伤之前对活体小鼠肾脏中的O₂^•-和NAG的升高状况进行检测。这种机制也使得ADR的检测效果要优于目前的临床检测方法，因此这一工作也为在分子水平上对肾功能进行实时的无创监测提供了新的策略。

JiaguoHuang, et al. Renal-Clearable Duplex Optical Reporter for Real-time Imaging ofContrast-induced Acute Kidney Injury. Angewandte Chemie InternationalEdition. 2019

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201910137

5. AM:肾脏可清除的治疗性纳米平台用于胃肠道间质瘤

分子影像学的进展加速了人类疾病的诊断和治疗。然而，由于难以特异性靶向/递送至肿瘤部位，因此尺寸小于1cm的肿瘤仍然难以通过常规手段定位。此外，主要器官的高非特异性摄取和持续的背景保留导致较低的肿瘤与背景比率。于此，哈佛医学院Hak Soo Choi等人使用非粘性和肾脏可清除的治疗性纳米粒子（H-Dots）靶向并治疗胃肠道间质瘤（GIST）。H-Dots不仅针对GIST进行影像引导手术，而且针对肿瘤部位调整伊马替尼（IM）等抗癌药物的作用，从而有效治疗无法切除的GIST。

此外，H-Dots可监测靶向性、药代动力学和药物传递，同时在手术切除后的GIST异种移植小鼠中也显示出治疗效果。更重要的是，与在脾脏/肝脏中积累的游离IM相比，IM负载的H-Dots显示出免疫系统中的摄取量更低，肿瘤选择性更好，肿瘤抑制能力更强。精确设计的H-Dots可用作有前景的治疗学纳米平台，可以潜在地减少传统化学疗法的副作用。

Kang,H., et al., Renal Clearable Theranostic Nanoplatforms forGastrointestinal Stromal Tumors. Adv. Mater. 2019, 1905899. 

https://doi.org/10.1002/adma.201905899

6. Adv. Sci.：超小BIOI量子点实现有效清除肾脏肿瘤强化放射治疗

近年来，涉及高原子序数元素的纳米材料的新兴策略已广泛应用于放射治疗，然而，由于其长期滞留在身体上会造成潜在的毒性仍然限制了它们的进一步应用。在这方面，快速可清除的放射增敏剂对于实际的癌症治疗是非常需要的。基于此，中国科学院高能物理研究所谷战军等人设计了具有高效肾清除特性和实体瘤内强渗透性的超微小BiOI量子点(QDs)来解决这一问题。

此外，考虑到注射方法对放射增敏剂的生物分布和放射治疗疗效有很大的影响，作者对肿瘤内注射和静脉注射两种常用的注射方法进行了评价。结果显示与静脉注射相比，瘤内注射可最大限度地增加肿瘤内放射增敏剂的积累，并进一步提高放射治疗的疗效。此外，作者揭示了BiOI QDs的辐射增敏作用不仅是由于高Z元素的辐射增强，而且是由于在X射线照射下BiOI QDs通过催化肿瘤内过表达H₂O₂而产生•OH。因此，本研究提出了一种使用超声放射增敏剂结合局部瘤内注射来实现肿瘤治疗的快速清除和高效放射增敏的治疗模式。

Xin Wang, et al. UltrasmallBiOI Quantum Dots with Efficient Renal Clearance for Enhanced Radiotherapy ofCancer. Advanced Science. 2020

https://doi.org/10.1002/advs.201902561

肾疾病报告器

1. AM：用于急性肾损伤实时双成像的荧光光声聚合物肾报告器

与传统的光学成像相比，光声(PA)显像剂检测疾病组织和生物标志物具有更高的穿透深度和更高的空间分辨率，因此具有广阔的临床应用前景。然而，现有的PA显像剂经常遇到体内排泄慢、信号特异性低的问题，这影响了它们在体内的检测能力。有鉴于此，新加坡南洋理工大学的浦侃裔等研究人员，合成了一种荧光光声聚合物肾报告器(FPRR)，用于药物所致急性肾损伤(AKI)的实时成像。

FPRR同时开启近红外荧光和PA信号，以响应具有高度敏感性和特异性的AKI生物标记物(γ-谷氨酰转移酶)。FPRR具有较高的肾脏清除率(注射后24h为78%)，可在药物治疗后24 h通过实时显像和光学尿液分析检测顺铂诱导的AKI，比血清生物标记物升高和组织学改变早48 h。更重要的是，PA成像的深层组织穿透能力导致信号背景比比NIRF成像高2.3倍。因此，这项研究不仅展示了第一个可激活的PA探针，用于在分子水平上实时灵敏地成像肾功能，而且还突出了具有高肾脏清除率的聚合物探针结构。

Penghui Cheng, et al. Fluoro‐Photoacoustic Polymeric Renal Reporter for Real‐Time Dual Imaging of Acute Kidney Injury. Advanced Materials, 2020.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.201908530

2.Nano Lett：Au NPs尺寸通过破裂高尔基体而对细胞粘附的影响

与纳米材料的蓬勃生产和应用相比，纳米颗粒的毒理学影响及其对组织和器官可能的危害的研究仍处于起步阶段。高尔基体是细胞中最重要的细胞器之一，在细胞内蛋白质加工中起关键作用。高尔基体的结构完整性对其正常功能至关重要，高尔基体紊乱可能导致多种疾病和失调。

于此，国家纳米中心梁兴杰研究员与河北大学张金超教授等人首次发现金纳米颗粒（Au NPs）诱导了大小依赖性的细胞质钙增加和高尔基体碎裂，这阻碍了正常的高尔基体功能，导致异常的蛋白质加工，并导致细胞黏附力降低，而细胞活力却没有严重受损。另外，在体内诱导了早期的肾脏病理变化。这项工作对纳米颗粒研究具有重要意义，因为它说明了尺寸对金纳米颗粒诱导的高尔基体形态变化及其在体内外的影响的重要作用，这对纳米材料的生物学应用具有重要意义。

Xiaowei Ma, et al. Evaluation of Turning-Sized Gold Nanoparticles on CellularAdhesion by Golgi Disruption in Vitro and in Vivo. Nano Letters 2019.

https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.9b02826

3. ACS Nano：多停留一会，近红外肽探针用于肾细胞癌的图像引导手术

图像引导手术在实现肿瘤完全切除、减少术后复发、提高患者生存率等方面起着至关重要的作用。然而，由于典型代谢器官（如肾脏和肝脏）中固有的非特异性显像探针积聚，肿瘤病变的显像仍面临很大挑战。于此，哈尔滨医科大学附属第四医院Wanhai Xu和Zi-Qi Wang联合国家纳米中心王浩等人报道了一种原位自组装近红外肽探针，其在肿瘤病变中具有肿瘤特异性排泄延迟（tumor-specific excretion-retarded，TER）效应，可对人类肾癌进行高性能成像，并实现肿瘤完全切除，最终减少术后复发。

NIR肽探针首先特异性识别肾癌细胞中高表达的αvβ3整合素，然后被肿瘤微环境中上调的MMP-2/9裂解。探针残留物自发地自组装成纳米纤维，在肾脏中表现出排泄延迟效应，这有助于在原位肾癌小鼠中产生高信噪比。有趣的是，TER效应还能够精确识别肉眼看不见的微小病变（<1mm），这有助于肿瘤的完全切除，并显著降低术后复发率。最后，在体外肾脏灌注模型中，成功地将TER策略应用于人肾细胞癌的高效鉴别。总之，基于TER策略的近红外肽探针是一种在多种生物医学应用中检测代谢器官肿瘤的有前景的方法。

Hong-Wei An, et al., ANear-Infrared Peptide Probe with Tumor-Specific Excretion-Retarded Effect forImage-Guided Surgery of Renal Cell Carcinoma. ACS Nano 2020.

https://doi.org/10.1021/acsnano.9b08209

4. Nano Lett.：抗氧化型黑磷纳米片用于治疗急性肾损伤

黑磷纳米片（BPNSs）由于其独特的光学性质，已被广泛用作光热和光动力治疗的纳米药物。然而，它们作为一种有效的生物材料的化学反应性还没有得到充分的研究。在此，中国科学技术大学谢毅院士、中国科学院上海应用物理研究所王丽华等人报告了用BPNSs作为活性氧（ROS）清除剂治疗小鼠急性肾损伤（AKI）。

重要的是，在小鼠体内的分析表明，BPNSs主要在肾脏中积累。研究还发现，BPNSs减轻氧化压力诱导的细胞凋亡。在ROS引发的急性肾损伤（AKI）模型中，BPNSs有效地消耗了肾脏中的ROS，表明了治疗AKI的高效性。BPNSs还表现出良好的生物相容性和生物降解性，这使其成为治疗AKI和其他肾脏疾病的理想药物。

Junjun Hou, et al. TreatingAcute Kidney Injury with Antioxidative Black Phosphorus Nanosheets, Nano Lett.,2020.

https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.9b05218

5. Angew：尿液代谢指纹编码肾脏疾病亚型

生物流体的代谢指纹可编码多种疾病，尤其是尿液检测，可在未来提供完全的非侵入性诊断。由于有限的生物标志物和样本的高度复杂性，目前的尿液检测性能并不令人满意，因此需要先进的材料来提取分子信息。在此，上海交通大学生物医学工程学院钱昆研究团队及附属仁济医院扶琼研究团队报道了等离子体聚合物包覆的Ag(polymer@Ag)，用于激光解吸/电离质谱(LDI-MS)和基于稀疏学习的肾脏疾病代谢诊断。仅使用1μL的尿液，无需富集或纯化，polymer@Ag可在几秒钟内通过LDI-MS获得尿液代谢指纹(UMF)。

通过稀疏学习分析可将狼疮性肾炎与其他各种非狼疮性肾病和对照区分开来。将UMF与尿蛋白水平(UPLs)相结合，构建了一种新型诊断模型来表征肾脏疾病的亚型。此工作可用于指导基于尿液的诊断，并开发出针对其他疾病的新型个性化分析工具。

Jing Yang, et al. Urine Metabolic Fingerprints Encode Subtypes ofKidney Diseases. Angew. Chem. Int. Ed., 2019.

https://doi.org/10.1002/anie.201913065