顶刊趋势丨增强氧化应激治疗肿瘤：陈学思、丁丹、刘庄、刘斌、步文博、郭志前、余伯阳、刘世勇等最新研究

奇物论

2020-03-30

大家好，新的一期顶刊趋势如期而至，在往期的顶刊趋势，我们针对生物（纳米）材料的光学治疗、纳米转变、癌症疫苗、口服药物、骨再生等等相关领域进行归纳。

今天奇物论编辑部为大家带来的是近期关于增强氧化应激来治疗肿瘤的相关研究，供大家学习和交流。如有想推荐的领域，可在后台对编辑部提供建议，我们会对推荐的内容进行酌情安排。

（注：由于学识有限，如有漏选或错选，恳请批评指出）

1. Nano Lett.：一种合理设计的聚合物结合物用于增强抗肿瘤免疫

肿瘤和基质细胞之间的串扰是肿瘤微环境(TME)的中心场景。虽然肿瘤细胞对免疫细胞的主要作用是建立一种免疫抑制环境，但在一定条件下肿瘤细胞死亡会增强抗肿瘤免疫。在此，中国科学院长春应用化学研究所陈学思、宋万通等人报道了一种合理设计的肿瘤特异性增强的氧化应激聚合物结合物(TSEOP)，用于增强抗肿瘤免疫。

本文要点：

1）以肉桂醛(CA)、4-甲酰基苯硼酸频那醇酯和5-异氰戊烯-1-炔为原料，经Passerini反应，再与聚(L-谷氨酸)-接枝-聚(乙二醇)单甲醚(PLG-g-mPEG)进行叠氮基-炔基点击反应，制得TSEOP。

2）在肿瘤刺激条件下，CA和醌甲基化物(QM)迅速生成，协同诱导强氧化应激、免疫原性肿瘤细胞死亡(ICD)和抗原递呈细胞活化。体内研究表明，TSEOP治疗提高了肿瘤特异性抗肿瘤免疫，并根除了小鼠结直肠和乳腺肿瘤。本研究对设计聚合物作为肿瘤免疫治疗药物具有一定的启发意义。

Sheng Ma, et al. RationallyDesigned Polymer Conjugate for Tumor-Specific Amplification of Oxidative Stressand Boosting Antitumor Immunity, Nano Lett., 2020.

DOI: 10.1021/acs.nanolett.9b05265

https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.9b05265

2. AM：新型AIE发光剂诱导免疫原性细胞死亡

免疫原性细胞死亡(ICD)为现代肿瘤免疫治疗提供了重要的理论依据。然而，目前可用的ICD诱导剂仍然非常有限，以光敏剂为主的诱导剂很难诱导足够的ICD来达到令人满意的肿瘤免疫治疗效果。在此，南开大学丁丹研究团队报道了一种具有扭曲分子结构、强聚集诱导发光活性和特异性的有机光敏剂(TPE-DPA-TCyP)，用于有效诱导肿瘤细胞线粒体氧化应激，将其作为ICD诱导剂其效果远优于常用的二氢卟吩e6(Ce6)、脱镁叶绿酸A和奥沙利铂。

本文要点：

1）此外，使用预防肿瘤接种模型也证明了TPE-DPA-TCyP的体内ICD免疫原性比Ce6更为有效。

2)免疫细胞分析实验则证实了TPE-DPA-TCyP在体内诱导抗肿瘤免疫和免疫记忆效应的有效性和稳健性的潜在机制。综上所述，诱导线粒体集中氧化应激是诱发大量大规模ICD的有效策略，可作为现代肿瘤免疫治疗的强有力工具。

Chao Chen, et al. Massively Evoking Immunogenic Cell Death by Focused Mitochondrial OxidativeStress using an AIE Luminogen with a Twisted Molecular Structure. Adv. Mater., 2019.

https://doi.org/10.1002/adma.201904914

3. Chem：通过肿瘤氧化应激增强声动力学治疗

多功能刺激响应性纳米医学的发展吸引了有效的癌症治疗。于此，苏州大学刘庄和冯良珠等人利用生物相容性CaCO₃纳米颗粒作为模板来指导pH分解的空心配位纳米结构的形成，其中声敏剂内消旋-四-（4-羧基苯基）卟啉（TCPP）作为有机桥连分子和三价铁离子充当金属中心。

本文要点：

1）L-丁硫氨酸亚砜亚胺（BSO）是谷胱甘肽（GSH）生物合成的抑制剂，可以在制备TCPP-Fe@CaCO₃期间同时加载，获得具有pH响应性解离的BSO-TCPP-Fe@CaCO₃，以赋予Ca²⁺和BSO在酸性肿瘤微环境下快速释放

2）这种BSO-TCPP-Fe@CaCO₃通过细胞内Ca²⁺过载诱导的线粒体损伤，BSO介导的GSH消耗和TCPP介导的声动力疗法（SDT）赋予协同氧化应激扩增作用，导致显著的细胞死亡。用BSO-TCPP-Fe@CaCO₃处理以及随后的超声暴露后的小鼠的肿瘤得以有效抑制。

因此，该工作突出了一种简便的策略来制备可pH分离的纳米药物，可通过三重放大肿瘤氧化应激以有效地进行SDT治疗肿瘤。

Dong Z, Feng L, Hao Y, Li Q, Chen M,Yang Z, et al. Synthesis ofCaCO3-Based Nanomedicine for Enhanced SonodynamicTherapy via Amplification ofTumor Oxidative Stress. Chem. 2020.

https://doi.org/10.1016/j.chempr.2020.02.020

4. AFM：可生物降解的纳米级配位聚合物用于靶向性肿瘤联合治疗和氧化应激放大

如今，已设计出多种基于金属离子的类Fenton催化活性而产生高反应性羟基自由基（·OH）的无机纳米颗粒，用于化学动力学治疗。然而，癌细胞中高水平的适应性抗氧化剂[谷胱甘肽（GSH）]可以有效地消耗·OH，从而降低这些无机纳米颗粒的治疗效率和生物安全性，这是化学动力学治疗中普遍关注的问题。于此，新加坡国立大学刘斌教授联合苏州大学刘庄教授等人通过逆微乳液法整合顺铂前药（DSCP）和铁（III）离子，开发了一种新的可生物降解的纳米级配位聚合物（NCP）。

本文要点：

1）NCP中的DSCP可与GSH反应释放游离顺铂，而铁（III）离子可被GSH还原为铁（II）以使Fenton反应，随后导致细胞内氧化应激扩增。

2）经过聚乙二醇（PEG）和环[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys（mpa）]肽（cRGD）的表面修饰后，Fe-DSCP-PEG-cRGD对过表达α_vβ₃整合素的肿瘤表现出出色的靶向作用细胞。

3）此外，与相对单一疗法相比，Fe-DSCP-PEG-cRGD可以实现显着的化学和化学动力学治疗，并显着提高治疗效率。重要的是，Fe-DSCP-PEG-cRGD可以在注射后7天通过粪便和尿液有效清除。在这项工作中提出的NCP简单且经济，显示出巨大的生物降解性和生物安全性，可用于潜在的临床转化。

Liu, J., et al., BiodegradableNanoscale Coordination Polymers for Targeted Tumor Combination Therapy withOxidative Stress Amplification. Adv. Funct. Mater. 2020, 30, 1908865.

DOI: 10.1002/adfm.201908865

https://doi.org/10.1002/adfm.201908865

5. AFM：无定型铁基纳米制剂用于自增强化学动力学疗法

化学动力学疗法(CDT)是通过在酸性和H₂O₂环境中引入Fenton或类Fenton反应，产生毒性羟基自由基(·OH)的癌症治疗方法，是一种新近发展起来的肿瘤选择性治疗方法。然而，以细胞外酸性(pH≈6.5)和细胞内碱性(pH≈7.2)为特征的肿瘤酸中毒，无疑为有效实施细胞内CDT造成了巨大的化学屏障，从而限制了其功能活性和治疗效果。

在此，华东师范大学步文博研究团队联合复旦大学附属肿瘤医院何新红研究团队构建了负载碳酸酐酶IX抑制剂(CAI)的独特的无定形铁纳米颗粒(AFeNPs)，通过CAI抑制癌细胞中过度表达的CA IX以增强CDT来重建pHi降低和pHe增加的肿瘤酸中毒。

本文要点：

1)CA IX的抑制导致H⁺在细胞内积累，从而加速基于AFeNPs的Fenton反应，急剧加剧细胞内的氧化应激，进而诱导细胞死亡；

2)同时，由于酸性离子不足以降解肿瘤细胞外基质，抑制细胞外H⁺的形成，从而有效地抑制了肿瘤侵袭和转移的可能。重建的肿瘤酸中毒不仅有助于CDT的优化，而且为开发更具肿瘤酸度特异性的新型抗肿瘤方法提供了契机。

Xiaoyan Chen, et al.Amorphous Fe‐Based Nanoagents for Self‐EnhancedChemodynamic Therapy by Re‐Establishing Tumor Acidosis. Adv. Funct. Mater., 2019.

https://doi.org/10.1002/adfm.201908365

6. ACS Nano：包覆亚硝基化前药的纳米颗粒用于增强放射治疗

放疗仍然是目前治疗非小细胞肺癌(NSCLC)等癌症的主要方式之一。为了提高给定的辐射剂量下的治疗效果，人们往往在放疗期间使用放疗增敏剂。吉林大学中日联谊医院马庆杰教授、佐治亚大学谢晋教授和AnilKumar教授合作制备了一种纳米粒子试剂，它可以选择性地使癌细胞对放疗更加敏感。

本文要点：

1）实验首先对将maytansinoidDM1进行亚硝基化，然后将产生的前药DM1- NO负载到PLGA-b-PEG纳米颗粒上。DM1的毒性可被纳米颗粒的包封和亚硝基化抑制，并通过EPR作用被递送到肿瘤中。

2）在放疗照射下，肿瘤内的氧化应激水平会升高，导致S-N键发生断裂，进而释放DM1和一氧化氮(NO)。释放的DM1会抑制微管聚合，使得细胞对于辐射更加敏感。而NO也会在辐射下形成高毒性的自由基，进一步抑制肿瘤的生成。体内外实验结果表明，该纳米粒子可通过两种成分的协同作用显著地提高和增强放疗效果。

Shi Gao, et al. Nanoparticles Encapsulating Nitrosylated Maytansine To Enhance RadiationTherapy. ACS Nano. 2020

DOI: 10.1021/acsnano.9b05976

http://pubs.acs.org/doi/doi/10.1021/acsnano.9b05976

7. Chem. Sci：级联纳米诊疗系统用于肿瘤特异性生物催化和协同治疗

基于葡萄糖氧化酶(GOD)的协同癌症治疗因其良好的生物相容性和生物可降解在癌症治疗领域引起了人们的广泛关注。然而，这一新兴的治疗系统在目前仍然需要一种可实时预测和调节GOD体内生物催化行为的策略，以最大程度地降低其对正常组织的副作用。华东理工大学郭志前教授开发了一种结合了GOD催化的氧化应激和双通道荧光传感的肿瘤特异性级联纳米诊疗系统(BNG)，该系统可显著提高协同治疗的疗效并实时反馈相关信息。

本文要点：

1）在血液循环过程中，该纳米诊疗系统保持完全“沉默”，而在肿瘤部位会选择性地释放GOD酶，并在825 nm处产生增强的近红外(NIR)荧光。随后，GOD会催化H₂O₂的生成，并产生650nm的近红外荧光作为光输出同时触发级联反应，同时消耗GSH，从而实现对癌症的协同治疗癌症。

2）该纳米诊疗系统可与肿瘤激活的级联反应相结合，每一步都触发双通道输出，因此这一研究也为精准的协同肿瘤治疗提供了一种有效的新策略。

Ruofei Wang. et al. In vivo real-time trackingof tumor-specific biocatalysis in cascade nanotheranostics enable synergisticcancer treatment. Chemical Science. 2020

DOI: 10.1039/d0sc00290a

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/sc/d0sc00290a#!divAbstract

8. Theranostics：癌症特异性激活的纳米诊疗试剂可通过提高氧化应激增强疗效

尽管由活性氧(ROS)介导的癌症治疗已经取得了很好的发展，但是癌细胞中的抗氧化因素以及治疗对正常细胞产生的副作用等问题仍亟待解决。因此，开发具有增强氧化应激能力的新一代肿瘤特异性纳米药物，对于实现肿瘤的准确有效治疗来说具有重要意义。

中国药科大学余伯阳教授和田蒋为教授等人制备了一种转铁蛋白(Tf)修饰的、负载有双氢青蒿素(DHA)、L-丁硫氨酸-磺酰亚胺(BSO)和CellROX的脂质体纳米颗粒(Tf-DBC NPs)。

本文要点：

1）Tf-DBC NPs可通过Tf-Tf受体结合来特异性地识别癌细胞和被带入癌细胞的溶酶体中，随后会释放Fe(II)、DHA和BSO。

2）DHA可以在游Fe(II)存在的情况下产生ROS，BSO可消耗谷胱甘肽来破坏癌细胞的氧化还原平衡，而CellROX则可作为细胞内的氧化应激成像荧光探针来对治疗效果进行监测。研究结果表明，Tf-DBCNPs可有效杀伤癌细胞和治疗肿瘤，并能防止正常细胞产生氧化损伤。

Xie-an Yu, et al. A cancer-specific activatable theranostic nanodrug for enhancedtherapeutic efficacy via amplification of oxidative stress. Theranostics. 2019

DOI: 10.7150/thno.39412

https://www.thno.org/v10p0371.htm

9. J Control Release综述：通过工程化纳米疗法调节细胞内氧化应激

氧化应激升高是肿瘤细胞的典型特征。开发能够在癌细胞中选择性激活的氧化还原响应型纳米载体已成为制备抗癌药物的一种常用方法。然而，尽管氧化还原响应型纳米疗法已取得巨大成就，但由于病变组织对正常组织的选择性不理想，许多纳米疗法的治疗效果仍有限。一方面，虽然细胞内谷胱甘肽(GSH)含量明显高于血浆，但癌细胞和正常细胞的细胞内GSH浓度并不显著。另一方面，升高的ROS水平不足以选择性地激活癌细胞中的治疗药物。为此，提高细胞内ROS水平以增强氧化还原响应型纳米药物在癌细胞中的选择性反应愈发受到关注。

本文要点：

1）在此，中国科技大学刘世勇和胡进明首先简要介绍了对细胞内内源性氧化还原物质有响应的氧化还原响应型纳米载体。

2）随后，讨论了通过促进ROS的产生和/或抑制抗氧化系统将癌细胞设计成智能纳米反应器以放大细胞内的氧化应激的策略。

这些活性氧产生平台既可以直接用于化学动力学疗法(CDT)，也可以与传统的氧化还原响应型纳米疗法相结合，代表了一种新的、有前景的提高治疗效果的方法。

JinmingHu, ShiyongLiu. Modulatingintracellular oxidative stress via engineered nanotherapeutics. J. Control. Release, 2019.

https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.12.040