从最新10篇Biomaterials，看水凝胶如何大显神通！

纳米人

2020-04-01

水凝胶是一类具有亲水基团，能被水溶胀但不溶于水的具有网络结构的聚合物。它能感知外界刺激的微小变化，如温度、pH值、离子强度、电场、磁场等，并能对刺激发生敏感性的响应，通常可通过体积的溶胀或收缩来实现。经过一百多年的发展，水凝胶在日用品、工业用品、农业土建、生物医学等领域都有广泛应用。

在此，纳米人联合奇物论编辑部精选最新10篇Biomaterials，对其进行归纳总结，期望能给大家了解水凝胶提供一些帮助。

1. Biomaterials：纳米药物和纳米疫苗的共定位递送用于术后癌症免疫治疗

实体瘤的免疫治疗受到肿瘤免疫原性差和T细胞免疫应答受限的限制，导致患者应答率低。为了提高肿瘤免疫治疗的效率，中国医学科学院王伟伟研究团队联合天津大学董岸杰研究团队及国家纳米科学中心梁兴杰研究团队开发了一种独特的协同联合肿瘤免疫治疗方法，通过共定位递送肿瘤纳米药物（增强肿瘤免疫原性）和纳米疫苗（增强T细胞免疫力）用于术后肿瘤治疗。

本文要点：

1）其中，热响应、负载姜黄素的聚合物纳米颗粒(纳米药物)组装的水凝胶能够完全覆盖原发性肿瘤的手术床，并在时空上传递同源纳米药物和封装的纳米疫苗。更重要的是，纳米药物有效地诱导了残余癌细胞的免疫原性死亡(ICD)，从而增强了肿瘤的免疫原性，并使肿瘤对抗肿瘤T细胞免疫敏感。

2）该肿瘤纳米疫苗由抗原肽、CpG-ODN和阳离子聚合物纳米颗粒组成，能显著触发树突状细胞(DCs)的成熟，并能引起强效的疫苗特异性T细胞免疫反应。采用高度恶性的术后乳腺癌4T1模型，发现联合免疫治疗策略显著增强了全身宿主T细胞免疫水平，促进了肿瘤内CD8⁺ T淋巴细胞的浸润，从而有效减弱了肿瘤局部复发和肺转移。

总的来说，这项工作为术后肿瘤免疫治疗提供了一种先进的协同联合疗法。这种自组装水凝胶能够实现免疫调节纳米药物和疫苗的广泛结合用于癌症免疫治疗。

Xiang Liu, Zujian Feng, Changrong Wang, et al.Co-localized delivery of nanomedicine and nanovaccine augments thepostoperative cancer immunotherapy by amplifying T-cell responses. Biomaterials,2019.

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2019.119649

2.Biomaterials：近红外光和葡萄糖双响应级联羟基自由基生成用于原位凝胶化治疗乳腺癌

不同亚型的乳腺癌往往对现有的癌症疗法表现出不同的反应，因此针对乳腺癌治疗的全治疗策略非常具有研究价值。在此，苏州大学冯良珠研究团队制备了催化葡萄糖氧化酶（GOX）和没食子酸亚铁（GA-Fe）纳米络合物的催化剂偶联物，这是一种近红外吸收芬顿催化剂，可实现近红外触发原位凝胶化和增强的化学动力学/饥饿疗法，对于不同类型的乳腺癌细胞几乎都是有效的。

本文要点：

1）在该体系中，GOX与GA-Fe在N，N-二甲基丙烯酰胺(DMAA)和聚乙二醇双丙烯酸酯(PEGDA)溶液中混合。瘤内注射和近红外激光照射后，GA-Fe表现出快速升温，这将同时增加GA-Fe和GOX的催化效率。

2）然后，葡萄糖产生羟基自由基（·OH）的级联反应开始发生，使DMAA和PEGDA聚合，在肿瘤内注射部位形成水凝胶。细胞毒性·OH持续产生，同时葡萄糖被瘤内固定催化剂偶联物消耗，将进一步通过这种化学动力学/饥饿疗法对乳腺癌肿瘤进行有效的破坏。

该团队的工作提出了一种基于水凝胶的治疗策略，用于实体肿瘤的局部治疗，具有高的肿瘤破坏率和低的全身毒性。 

Yu Hao, Ziliang Dong, Muchao Chen, et al.Near-infrared light and glucose dual-responsive cascading hydroxyl radicalgeneration for in situ gelation and effective breast cancer treatment, Biomaterials,2019.

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2019.119568

3. Biomaterials：基于鸟苷的双功能超分子水凝胶用于肿瘤治疗

超分子水凝胶给药系统可以通过在载体中加入多种治疗药物来降低毒性、提高疗效以及保护药物的生物活性，因此也受到研究人员的普遍关注。四川大学赵行博士和陈谦明教授合作通过一锅法合成制备了一种新型的超分子水凝胶—异鸟苷-硼酸-鸟苷(isoGBG)。体内外实验结果均表明，isoGBG水凝胶不仅具有良好的稳定性、可自愈性和生物相容性，而且能诱导肿瘤细胞发生凋亡并抑制肿瘤复发，因此isoGBG水凝胶可以作为一种药物载体进而与抗癌化合物相结合组成一种双功能水凝胶系统，从而也为设计用于局部肿瘤治疗的超分子水凝胶中提供了新的策略。

Hang Zhao, Hui Feng, Qianming Chen. et al.Dual-functional Guanosine-based Hydrogel Integrating Localized Delivery andAnticancer Activities for Cancer Therapy. Biomaterials. 2019

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961219306970

4.Biomaterials：多结构域肽水凝胶的化学功能控制早期宿主免疫反应

多结构域肽(MDP)水凝胶是一种具有许多潜在生物医学应用价值的纳米纤维材料。这些材料的肽序列设计提供了高度的多功能性，并允许将各种化学功能结合到纳米纤维支架中。众所周知，宿主对生物材料的反应受到大小、形状、硬度和化学成分等因素的强烈影响。然而，对不同MDP水凝胶的宿主反应缺乏基本的了解。特别是，目前还不知道纳米纤维上显示的化学功能对生物活性有什么影响。

有鉴于此，美国莱斯大学Jeffrey D. Hartgerink研究团队在皮下注射模型中评估了四种显示胺、胍离子和羧酸盐的MDP水凝胶的早期炎症宿主反应。

本文要点：

1）虽然所有研究的肽材料都具有相似的纳米结构和物理性质，但它们引发的炎症反应明显不同。用多色流式细胞术对浸润的细胞进行免疫表型分析。带负电荷的肽可引起轻微的炎症，其特征是组织内巨噬细胞浸润、快速重塑、植入物内无胶原沉积或血管形成。相反，带正电荷的肽被免疫细胞高度渗透，以较慢的速度重塑，促进血管生成，并导致高度胶原沉积。

2）动态细胞表型的存在是赖氨酸肽引起的炎症的特征，包括炎性单核细胞、巨噬细胞和淋巴样细胞，这些细胞随着时间的推移逐渐消失。精氨酸水凝胶显示出更高的炎症反应，即使在植入后10天，多形核髓样细胞仍有持续和显著的浸润。

这种对多肽生物材料免疫反应的理解提高了我们设计有效材料并为特定的生物医学应用量身定制其用途的能力。

Tania L. Lopez-Silva, David G. Leach, Alon Azares,et al. Chemical functionality of multidomain peptide hydrogels governs earlyhost immune response, Biomaterials, 2019.

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2019.119667

5.Biomaterials综述：用于肌肉组织工程的导电生物材料

肌肉组织是一种对人体来说十分重要的软组织。肌肉组织发生损伤不仅会给人带来生理和心理上的痛苦，也会给政府造成沉重的财政负担，甚至发展成为严重的社会问题。目前，对肌肉组织损伤进行治疗的方法都有其各自的局限性，而肌肉组织工程则是一种很有前途的治疗策略。其中，导电生物材料因其具有良好的导电性和促进肌肉组织形成的性能而成为肌肉组织工程的一种支架材料。

西安交通大学郭保林教授团队综述了近年来对用于肌肉再生的导电生物材料的研究进展，对相关的合成和制备方法进行了介绍；系统地讨论了这些不同形式(如水凝胶、薄膜、纳米纤维和多孔支架)的生物材料对促进不同类型的肌肉组织的形成的作用；探讨了导电生物材料对肌肉组织形成的影响机制，并对这一领域今后的发展方向进行了展望。

Ruonan Dong, Baolin Guo. et al. ConductiveBiomaterials for Muscle Tissue Engineering. Biomaterials. 2019

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961219306830

6.Biomaterials：双荧光成像引导的程序化递送调节肿瘤微环境实现高效化学免疫治疗

化学免疫治疗作为对抗恶性肿瘤最有前景的联合治疗策略之一，越来越受到人们的关注。为了实现更有效的化学免疫协同治疗，阐明其作用过程和机制，将化学免疫治疗与影像学引导和生物材料辅助相结合是一个很有潜力的策略。在此，生物医学工程研究所吕丰研究团队设计了一个双荧光成像引导的程序化递送系统，其中包括阿霉素和CpG纳米颗粒，以调节肿瘤微环境，实现有效的化学免疫治疗。

本文要点：

1）与直接从水凝胶中递送阿霉素相比，来自水凝胶的CpG自交联纳米颗粒确保了持久的免疫刺激效果。化疗药物和免疫佐剂均为时空释放共递送。进一步对肿瘤微环境的免疫细胞进行分析，揭示了细胞毒性CD8⁺ T淋巴细胞、髓源性抑制细胞和M2样肿瘤相关巨噬细胞可能的化学免疫治疗机制。

2）在阿霉素和CpG纳米颗粒的共同刺激下，肿瘤微环境被正向调节为抑癌状态，以产生更强的免疫应答，从而实现高效的化学免疫治疗。此外，利用阿霉素和京尼平交联CpG纳米颗粒的自身荧光分别可追踪双荧光成像引导下的程序化递送。荧光成像引导下阿霉素和CpG纳米粒子的程序化递送揭示了化学免疫治疗的动态过程，为癌症的前期治疗提供了一种有前景的策略。

Xia Dong, Afeng Yang, Yun Bai, et al. DualFluorescence Imaging-guided Programmed Delivery of Doxorubicin and CpGNanoparticles to Modulate Tumor Microenvironment for EffectiveChemo-immunotherapy. Biomaterials, 2019.

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2019.119659

7. Biomaterials：生长因子传递支架和26SCS修饰的双重模块化设计增强和协调成骨和血管生成

保持生长因子（GFs）的生物活性并模拟其体内供应模式是GFs骨移植发展中的挑战。近日，华东理工大学育部医用生物材料工程研究中心刘昌胜教授和中国科学院深圳先进技术研究院王国成的研究小组合作，开发了一种2-N,6-O-硫酸化壳聚糖（26SCS）功能化的双模块支架。

本文要点：

1）该支架由具有分层多孔结构（模块I）的介孔生物活性玻璃（MBG）和原位固定在模块I中空通道中的凝胶水凝胶柱（模块II）组成，能够实现成骨rhBMP-2和血管生成VEGF的分化递送模式。通过将rhBMP-2固定在模块I中并将VEGF嵌入模块II中，实现了一个由高浓度VEGF初始浓度随时间而降低和rhBMP-2缓慢/可持续释放组成的组合释放曲线。

2) 系统的体外和体内研究证明，成骨和血管生成的两个耦合过程是精心安排的，两者都增强归因于特定的GFs传递模式和26SCS修饰。26SCS不仅增强GFs的生物活性，而且降低诺金的拮抗作用。这项研究强调了区分不同GFs给药方式的重要性，并可能为今后生长因子骨移植的设计提供参考。

Wei Tang, Yuanman Yu, Jing Wang, et al. Enhancementand orchestration of osteogenesis and angiogenesis by a dual-modular design ofgrowth factors delivery scaffolds and 26SCS decoration. Biomaterials, 2019.

DOI: 10.1016/j.biomaterials.2019.119645

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961219307446

8. Biomaterials：近红外响应性水凝胶局部输送骨形态发生蛋白-2促进骨组织再生

实现生长因子产生的时空调控仍然是组织工程的主要目标。有鉴于此，拉巴斯-迪帕兹大学医院的NuriaVilaboa、Francisco M.Martin-Saavedra等研究人员，将诱导转基因表达和近红外（NIR）响应水凝胶技术相结合，开发了一个骨再生治疗平台。

本文要点：

1）将热激活、依赖二聚体的转基因表达系统导入骨髓间充质干细胞，有条件地控制骨形态发生蛋白2(BMP-2)的产生。

2）基因工程细胞被包裹在基于纤维蛋白和等离激元金纳米颗粒的水凝胶中，水凝胶将NIR激光的入射能量转化为热量。

3）在二聚体的存在下，光诱导的轻度高温诱导了NIR反应性细胞构建物中生物活性BMP-2的释放。

4）在具有免疫能力的小鼠的颅盖骨中形成的一个临界大小的骨缺损中充满了NIR响应水凝胶，这些水凝胶包裹了在热激活和依赖二聚体的基因电路的控制下表达BMP-2的细胞。

5）在用二聚体治疗的动物中，植入物的NIR辐射诱导了骨病变中BMP-2的产生。

诱导在骨骼缺损中有条件表达BMP-2的NIR反应性细胞构建体导致形成新的矿化组织，从而表明该技术平台的治疗潜力。

Silvia Sanchez-Casanova, et al. Local delivery ofbone morphogenetic protein-2 from near infrared-responsive hydrogels for bonetissue regeneration. Biomaterials, 2020.

DOI：10.1016/j.biomaterials.2020.119909

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961220301551

9. Biomaterials：用于siRNA介导的低温光热疗法的聚多巴胺涂层核酸纳米凝胶

光热疗法（PTT）通常需要将肿瘤病变的温度维持在50°C以上，这有可能诱发局部炎症和肿瘤转移。为了避免这些副作用，在PTT治疗期间在相对较低的温度（42–45℃）下获得有效的抗肿瘤功效至关重要。有鉴于此，上海交通大学ChuanZhang和复旦大学Yuehua Li等研究人员，设计了一种聚多巴胺（PDA）涂层的核酸纳米凝胶，作为siRNA介导的低温PTT的治疗复合物。

本文要点：

1）首先，靶向热休克蛋白70（Hsp70）的siRNA作为交联剂，通过核酸杂交引导DNA接枝的聚己内酯（DNA-g-PCL）组装成纳米级水凝胶颗粒。

2）此后，将获得的嵌入siRNA的纳米凝胶进一步涂上一层聚多巴胺薄层，这不仅可以保护纳米凝胶免于酶促降解，而且可以使纳米凝胶在近红外（NIR）光照射下具有出色的光热转化能力。

3）表面聚乙二醇化后，这种三重屏蔽siRNA递送复合物显示出在相对温和的条件下有效消融肿瘤的能力。

 Fei Ding, et al. Polydopamine-coated nucleicacid nanogel for siRNA-Mediated low-temperature photothermal therapy.Biomaterials, 2020.

DOI：10.1016/j.biomaterials.2020.119976

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961220302222

10. Biomaterials：纳米纤维-水凝胶复合物对脊髓挫伤后神经组织修复再生的影响

脊髓损伤会导致神经组织的长期丢失，因为损伤部位的内源性神经组织修复和再生是有限的。在此美国约翰·霍普金斯大学Hai-QuanMao、美国西北大学MartinOudega、中山大学全大萍等人设计了一种具有界面结合的可注射纳米纤维-水凝胶复合物(NHC)，以提供机械强度和孔隙率，并在成年大鼠脊髓挫伤模型上观察了其对修复和神经组织再生的影响。 

本文要点：

1）在NHC治疗28天后，挫伤脊髓节段的宽度是对照组的2倍。与对照组相比，NHC治疗组的M2/M1巨噬细胞比率高2倍，血管密度高5倍，未成熟神经元高2.6倍，轴突密度高2.4倍，胶质瘢痕也相似。

2）研究结果表明，NHC为挫伤脊髓提供了机械支持，并在没有任何外源性因素或细胞的情况下，支持损伤组织中促再生巨噬细胞极化、血管生成、轴突生长和神经再生。这些结果促使NHC和给药方案进一步优化，以充分发挥NHC用于治疗脊髓损伤的独特特性的潜力。

Xiaowei Li, et al. The effect of ananofiber-hydrogel composite on neural tissue repair and regeneration in the contusedspinal cord, Biomaterials, 2020.

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.119978