荣膺诺奖20多年，这个小分子如何在生物材料和纳米医药领域发挥作用！
奇物论
2020-04-06
大家好，新的一期顶刊趋势又来了，在往期的顶刊趋势，我们针对生物（纳米）材料的增强氧化应激、光学治疗、纳米转变、癌症疫苗、口服药物、骨再生等等相关领域进行归纳。
今天奇物论编辑部为大家带来的是近期关于一氧化氮在生物医学领域应用的相关研究，供大家学习和交流。如有想推荐的领域，可在后台对编辑部提供建议，我们会对推荐的内容进行酌情安排。
（注：由于学识有限，如有漏选或错选，恳请批评指出）
前言：
1998年，诺贝尔生理学或医学奖授予三名美国科学家Robert F. Furchgott、Louis J. Ignarro和Ferid Murad，表彰他们在“一氧化氮作为心血管系统的信号分子”上的发现，这引起了生命科学领域对NO的生物效应及其作用机制的高度关注。
NO是人体内活跃的具有多种生物学活性的小分子物质，研究证实，NO是心血管系统中至关重要的信号分子，也参与神经细胞间的信号转导、免疫系统的炎症反应、组织再生等等。
除此之外，研究还表明其在多种肿瘤组织内表达。高浓度的NO可以介导肿瘤细胞的凋亡和抑制肿瘤生长;相对低浓度的NO可促使肿瘤生长和肿瘤细胞增殖,并可以使肿瘤细胞增强对放疗和某些化疗药物的耐受性。NO对肿瘤生长的双向调节作用为肿瘤的研究提供了一个新的方向。
在此，奇物论编辑部总结了近期有关NO在生物医学领域应用的部分研究成果，供大家学习交流。
1. Adv. Mater.：肿瘤光穿透差？试试无线充电
传统的光疗法面临着光穿透不足，难以到达深部病灶的问题，这大大降低了癌症治疗的可行性。于此，武汉大学张先正教授等人开发了一种可植入的一氧化氮（NO）释放装置，以实现对癌症的长期、远距离、远程可控气体治疗。1）该装置由一个无线供电的发光二极管（wLED）和用聚二甲基硅氧烷（PDMS）包裹的S-亚硝基谷胱甘肽组成，从而获得NO释放wLED（NO-wLED）。2）研究发现，无线充电可以触发NO-wLED释放NO，产生的NO浓度达到0.43×10-6 m min-1，这可以实现对癌细胞的杀伤作用。3）体内抗癌实验表明，当植入的NO-wLED通过无线充电辐照时，原位癌的生长表现出明显的抑制作用。此外，手术后NO-wLED产生的NO可以预防癌症的复发。 通过体内照明，该策略克服了传统光疗法穿透力差、波长依赖性大的缺点，这也为通过无线充电远程控制的体内气体疗法提供了一种有前景的方法。
Li,B., et al., Nitric Oxide Release Device for Remote‐ControlledCancer Therapy by Wireless Charging. Adv. Mater. 2020, 2000376.https://doi.org/10.1002/adma.2020003762. ScienceAdvances：一氧化氮水凝胶揭示血管生成机制内皮细胞（ECs）中一氧化氮（NO）的产生会促进血管生成。尽管人类间充质干细胞（hMSCs）的促血管生成作用已被广泛研究，但NO在这一作用中的机制仍不清楚。于此，韩国延世大学医学院Hak-Joon Sung等人使用一种明胶水凝胶，通过谷氨酰胺转胺酶反应交联后释放NO（NO-gel）。1）在NO凝胶中监测骨髓来源的hMSCs（BMSCs）与脂肪来源的hMSCs（ADSCs）的来源特异性行为。NO抑制导致其血管生成活性显着降低。2）与ADSCs的内皮细胞分化相比，NO-gel诱导的BMSCs周细胞样特征，（BMSCs对比ADSCs）特征表现为管稳定对比管形成、3D共定位对比2D共形成的EC管网络、凝胶塞中周细胞样伤口愈合对比EC样血管生成、周细胞对比EC标志物生成。这些结果为NO在调节hMSC来源特异性血管生成机制中的作用及其治疗应用提供了以前未知的见解。
KangM-L, et al. Hydrogel cross-linking–programmed release of nitricoxide regulates source-dependent angiogenic behaviors of human mesenchymal stemcell. Science Advances. 2020;6(9):eaay5413.DOI:10.1126/sciadv.aay5413https://advances.sciencemag.org/content/6/9/eaay54133. ACS Nano：表面电荷可变的超分子纳米载体用于NO-光动力协同清除生物膜生物膜会导致许多顽固性的临床感染，从而对公共健康产生严重威胁。浙江大学金桥和计剑等人开发了一种表面电荷可变的超分子纳米载体，该载体具有pH响应性穿透酸性生物膜的能力，因此能够利用一氧化氮（NO）-光动力协同消除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的生物膜，并且在激光照射下对健康组织不会造成严重损伤。1）实验将对谷胱甘肽(GSH)敏感的α-环糊精(α-CD)与一氧化氮(NO)药物前体和Ce6药物前体进行共轭以得到α-CD-NO和 α-CD-Ce6，随后将它们与对pH敏感的聚乙二醇(PEG)嵌段多肽共聚物(PEG-(KLAKLAK)2-DA)进行集成，得到超分子纳米载体α-CD-Ce6-NO-DA。2）该超分子纳米载体的表面电荷会从生理pH值下的负电荷转变为酸性生物膜pH值下正电荷，从而有效渗透生物膜。而当纳米载体一旦渗透到生物膜中，生物膜中过表达的谷胱甘肽会引发NO的快速释放，进而杀灭细菌和降低生物膜的谷胱甘肽的水平，因此也能提高光动力治疗(PDT)的效率。3）另一方面，NO也可以与活性氧(ROS)反应生成活性氮(RNS)来进一步增强PDT效果。因此这一研究也为开发协同性策略对抗生物膜感染提供了一个新的策略。
DengfengHu, et al. Surface Charge Switchable SupramolecularNanocarriers for Nitric Oxide Synergistic Photodynamic Eradication ofBiofilms. ACS Nano. 2020DOI:10.1021/acsnano.9b05493https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b054934. ACSNano：包覆亚硝基化前药的纳米颗粒用于增强放射治疗放疗仍然是目前治疗非小细胞肺癌(NSCLC)等癌症的主要方式之一。为了提高给定的辐射剂量下的治疗效果，人们往往在放疗期间使用放疗增敏剂。吉林大学中日联谊医院马庆杰教授、佐治亚大学谢晋教授和AnilKumar教授等人制备了一种纳米粒子试剂，它可以选择性地使癌细胞对放疗更加敏感。实验首先对将maytansinoidDM1进行亚硝基化，然后将产生的前药DM1- NO负载到PLGA-b-PEG纳米颗粒上。1）DM1的毒性可被纳米颗粒的包封和亚硝基化抑制，并通过EPR作用被递送到肿瘤中。在放疗照射下，肿瘤内的氧化应激水平会升高，导致S-N键发生断裂，进而释放DM1和一氧化氮(NO)。2）释放的DM1会抑制微管聚合，使得细胞对于辐射更加敏感。而NO也会在辐射下形成高毒性的自由基，进一步抑制肿瘤的生成。体内外实验结果表明，该纳米粒子可通过两种成分的协同作用显著地提高和增强放疗效果。
Shi Gao, et al. Nanoparticles EncapsulatingNitrosylated Maytansine To Enhance Radiation Therapy. ACS Nano. 2020DOI:10.1021/acsnano.9b05976http://pubs.acs.org/doi/doi/10.1021/acsnano.9b059765. ACS Nano：近红外光触发一氧化氮增强光动力疗法和低温光热疗法去除生物膜光热治疗(PTT)涉及多种治疗方式的组合，是最近出现的对抗生物膜的有效替代方法。然而，与PTT相关的局部高温可能会破坏周围的健康组织。有鉴于此，重庆大学的蔡开勇、刘鹏等研究人员，提出了一种由l-精氨酸(l-Arg)、吲哚菁绿(ICG)和介孔聚多巴胺(MPDA)组成的一体化光治疗纳米平台，即AI-MPDA，以消除已经形成的生物膜。1）制备过程包括用l-精氨酸对MPDA进行表面修饰，并通过π-π堆积进一步吸附ICG。在近红外（NIR）照射下，MPDA不仅产生热量，而且产生活性氧，导致左旋精氨酸的级联催化释放一氧化氮。2）在NIR辐射下，生物膜的消除归因于一氧化氮增强的光动力疗法和低温PTT(45℃)。值得注意的是，近红外触发的一体化策略导致了细菌膜的严重破坏。光热治疗MPDA也显示出良好的细胞相容性。3）经近红外辐射的MPDA纳米粒子不仅能防止细菌定植，还能实现感染伤口的快速恢复。更重要的是，一体化光疗平台在脓肿形成模型中显示了约100%的有效生物膜消除效率。总的来说，这个低温光疗平台为临床应用中对抗已经形成的生物膜提供了一个可靠的工具。
Zhang Yuan, et al. Near-Infrared Light-Triggered Nitric-Oxide-Enhanced PhotodynamicTherapy and Low-Temperature Photothermal Therapy for Biofilm Elimination. ACSNano, 2020.DOI：10.1021/acsnano.9b09871https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsnano.9b098716. Small：工程化2D介孔二氧化硅@MXene集成3D打印支架用于骨肉瘤联合治疗和NO增强骨再生随着恶性骨肿瘤手术治疗中复发和骨缺损问题的日益突出，迫切需要研制多功能的治疗平台，以实现高效的肿瘤治疗和骨再生。在此，中国科学院上海硅酸盐研究所陈雨、上海交通大学Changqing Zhang、Youshui Gao等人报道了将包裹S-亚硝基硫醇（R-SNO）的2DNb2C MXene接枝介孔二氧化硅，与3D打印的生物活性玻璃（BG）支架(MBS)集成，构建多功能生物材料系统。1）近红外(NIR)触发MXene在NIR-II生物窗口中的光子热疗与精确控制的一氧化氮(NO)释放相配合，用于骨肿瘤的多靶点消融，以加强局部骨肉瘤的治疗。2）从BG支架中降解的原位形成的磷和钙成分促进了骨再生生物活性，并通过按需释放NO而增加了充足的血液供应。可调节的NO生成在序贯辅助肿瘤消融、联合促进偶联血管形成和骨再生中起着至关重要的作用。3）这项研究证实了通过植入MBS来实现一种联合的骨肉瘤消融和完全的骨再生。多功能支架的设计具有NO释放可控、光热转化效率高、促进骨再生等特点，为骨肿瘤的多样化治疗提供了一个颇具吸引力的生物材料平台。
QianhaoYang, et al. Engineering 2D Mesoporous Silica@MXene‐Integrated3D‐Printing Scaffolds for Combinatory OsteosarcomaTherapy and NO‐Augmented Bone Regeneration, Small,2020.DOI:10.1002/smll.201906814https://doi.org/10.1002/smll.2019068147. Biomaterials：两步序贯给药，增强纳米粒子穿透！丰富的促结缔组织增生性间质，通常存在于胰腺导管腺癌(PDAC)中，作为天然的保护性物理屏障，导致药物输送和渗透不足。为了解决这个问题，浙江大学金桥、Weifeng Liu等人在此报告一种两步序贯给药策略，用于增强胰腺癌治疗。1）在这一序贯策略中，首先将一氧化氮（NO）供体S-亚硝基-N-乙酰青霉胺（SNAP）负载胶束(Lip-SNAP)输送到肿瘤组织中的胰腺星状细胞(PSCs)，通过抑制TGF-β1的表达及其下游促纤维化信号转导来抑制致密间质的产生。因此，可以通过抑制纤维连接蛋白、α-SMA和胶原的表达来抑制PSC介导的促结缔组织增生反应。2）随后给予吉西他滨(GEM)负载脂质体(Lip-GEM)，由于NO治疗导致间质破坏，Lip-GEM的瘤内穿透性得到增强，从而显著提高了药物的输送效率。3）研究了Lip-SNAP和Lip-GEM两步序贯给药对荷瘤小鼠皮下和原位肿瘤生长的抑制作用，结果表明GEM具有显著的治疗效果。这种NO诱导的间质耗竭为克服促结缔组织增生性间质对其他治疗药物的阻塞提供了一种策略。
Xiaohui Chen, et al. Nitric oxide-induced stromal depletion for improvednanoparticle penetration in pancreatic cancertreatment, Biomaterials, 2020.https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.119999
