光催化再登Nature，剑桥大学大神级科学家带你玩转光催化！

微著

2020-04-11

第一作者：Roopender Kumar

通讯作者：Matthew J. Gaunt

通讯单位：剑桥大学

研究要点：

1. 通过光催化方法实现了羰基的烷基化胺化双官能团化反应。

2. 使用硅烷作为还原剂，不使用金属催化剂。有的反应需要加入自由基引发剂。

3. 三组分一步反应，底物广泛，反应速度较快，40 W蓝光LED照射，室温8 h完成。

4. 反应中的关键点在于烷基自由基和亚胺之间的加成反应。

研究背景

三级脂肪胺具有独特的生理活性，但是传统的合成方法中步骤繁琐，从简单的原料出发合成复杂叔胺具有重要意义。通过将烷基加成到烷基-亚胺中能够降低反应的复杂性，但是实施有一定难度，制约这种方案的原因在于：有机金属烷基试剂和原位生成的亚胺之间的反应性较弱；一些金属烷基试剂的碱性非常强，比如锂试剂、格氏试剂，会对亚胺α位的碳进行脱氢反应。反应性较弱的金属烷基试剂，比如锌试剂、铈试剂的反应范围较窄。

Petasis反应是应用二级胺和羰基反应生成亚胺物种，并和硼酸发生反应，生成叔胺，但是Petasis反应中的底物具有较大的局限性（需要使用有机硼亲核试剂）。

作者在反应中加入富电子的硅烷(Me₃Si)₃Si-H是比较重要的方法，富电子硅烷具有快速HAT（hydrogen-atom transfer）反应性，能够和三级胺分子配合反应，但是和反应物中的烷基自由基的反应性较弱。并且(Me₃Si)₃Si-H和胺反应后生成(Me₃Si)₃Si·自由基并与原料中的碘化物继续反应。 

有鉴于此，剑桥大学Matthew J. Gaunt课题组通过二级胺、醛、卤化物进行三组分光催化反应，实现了以中等收率获得广泛叔胺产物，三种原料都具有广泛的选择性，以解决叔胺分子合成的步骤复杂性。

图1. 反应设计scheme

要点1. 研究出发点

脂肪胺在药物和农药化学中有重要的作用，同样其可以作为小分子生物探针，对其有效简便的合成是有机化学家一直孜孜不倦的追求。目前比较好的叔胺合成方法是羰基还原胺化反应：首先通过二级胺和醛分子之间的缩合反应，生成亚胺离子，随后通过氢化物还原。随后经过进一步的发展，实现了通过原位反应产生亚胺物种实现胺化反应。目前羰基的烷基化胺化过程的反应在70年来未有相关报道。

要点2. 反应实施

使用甲基丁胺（1倍量）、丁醛（2倍量）、异丙基碘（3倍量）三种原料作为反应物，加入2倍量的三（三甲基甲硅烷基）硅烷、TBS-OTf，在室温条件中通过蓝光LED进行光催化反应。优化该反应得到76 %的收率。对41种不同结构的有机胺底物进行反应，大部分反应能得到中等收率。对48种不同结构的醛底物进行拓展，大部分反应能得到中等收率。

图2. 反应实施方案

图3. 反应底物拓展

要点3. 卤化物的反应性

测试了有机碘原料的反应性。叔基碘化物展现了较高的反应活性。发现在反应中加入5 mol % 2-碘-2-甲基丙酸乙酯作为自由基引发剂时，能够实现对多种一级烷基碘化物反应。此外底物拓展反应发现该方法同样适用于具有位阻的叔胺合成反应中。在底物中近端有缺电子官能团时，反应的产率偏低。作者认为富电子的硅烷分子会和缺电子的烷基之间进行竞争性的HAT反应，并降低了其和亚胺中间体的反应速率。

除了碘试剂，苄基溴、甲氧基甲基溴同样能够进行反应。此外，通过加入自由基引发剂，一些有机溴化物同样能进行反应。

作者对包含二级胺官能团的药物分子反应性进行测试，比如去氯雷他定（desloratadine），实现了对这种药物进行修饰。此外，通过氘代试剂进行修饰，实现了药物动力学标记进行药物动力学研究。

要点4. 反应机理

二级有机胺首先和醛分子反应生成亚胺物种。(Me₃Si)₃Si-H和碘化物在光催化条件中生成(Me₃Si)₃Si·，和有机卤化物反应，生成相应的碳自由基。之前生成的亚胺和碳自由基发生加成反应，并被(Me₃Si)₃Si-H还原，生成H化的叔胺，随后被碱中和，得到叔胺产物。

图4. 可能的反应机理

要点5. 前期工作

Matthew J. Gaunt教授课题组在Nature上发表了一种操作简单、机理独特的催化过程，实现了二烷基胺、羰基化合物与烯烃的三组分光催化偶联。此外，Gaunt教授还在JACS上发表了通过环己酮和γ-取代的烯烃胺分子合成螺环N取代分子。 

图5. 前期工作1. Streamlined synthesis of C(sp3)–H rich N-heterospirocycles enabled by visible-light-mediated photocatalysis. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 8426.

图6. 前期工作2. Multicomponent synthesis of tertiary alkylamines by photocatalytic olefin-hydroaminoalkylation. Nature, 2018, 561, 522.

小结

Matthew J. Gaunt教授是有机合成领域中年轻一代的大神级合成大师，开发了具有个人特色的Pd催化脂肪胺beta位C-H活化反应，可以看到最近他通过光催化方法对有机胺分子的反应取得了不少有特色的工作，因此做工作时深入思考和巧妙设计可能会有意想不到的效果。Matthew J. Gaunt开发的这种三组分一步合成方法的底物范围广、实施简便，这种一步简单反应无论是有机合成还是工业催化上都有重要的意义（无需复杂的中间分离纯化步骤、抑制了副产物的生成）。

该方法是一种光催化反应，但是不使用过渡金属光催化剂，这种通过反应物作用引发的光催化反应可能对光催化反应的新发展起到一定的指引作用。

参考文献及原文链接

Roopender Kumar, Nils J. Flodén, William G. Whitehurst, Matthew J. Gaunt*. A general carbonyl alkylative amination for tertiary amine synthesis. Nature, 2020, 

DOI: 10.1038/s41586-020-2213-0

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2213-0

作者简介

Matthew Gaunt教授在1995年至1999年期间，师从剑桥大学的Jonathan Spencer教授，和Scipps研究所的C-H键活化大师于金权是同门。随后Gaunt来到了美国宾夕法尼亚大学做博士后，师从Organic Letters主编Amos Smith教授。随后2001年师从莫德琳学院的大师Steven Ley做博士后。2003年在剑桥大学开展独立工作。

主页：https://www.thegauntgroup.com/