顶刊趋势 | 一个季度10篇Biomaterials，戴建武、张胜民、袁广银、全大萍、郭俊凌等人带你了解再生医学最新研究进展！
奇物论
20世纪90年代后期，人们开始研究能在分子水平上刺激细胞产生特殊应答反应的第三代生物材料。这类生物材料将生物活性材料与可降解材料这两个独立的概念结合起来，在可降解材料上进行分子修饰，引起细胞整合素的相互作用，诱导细胞增殖、分化，以及细胞外基质的合成与组装，从而启动机体的再生系统，从此生物材料的应用扩展到再生医学。
再生医学的优势在于通过改善再生微环境，患者借助自身的再生修复能力引导再生，再生后的组织是人体自身的一部分。随着干细胞和材料科学研究的不断深入，科学家们也尝试着利用材料来模拟干细胞微环境，并不断地取得新的进展。
目前，再生医学所包含的内容主要有四个方面：干细胞与克隆技术、组织工程、组织器官代用品、异种器官移植。
在此，奇物论编辑部精选10篇近期发表于Biomaterials上的关于再生医学领域的文章，期望可以帮助大家了解再生医学领域最新研究进展。
1.Biomaterials：分级组装的纳米结构用于基于siRNA的骨和血管再生（点击查看深度解读）
骨植入工程为解决当前医学上许多重大的难题和改善临床效果提供了重要的帮助。首都医科大学江青松教授、第四军医大学杨国栋和四川大学郭俊凌教授合作利用siRNA修饰的颗粒对临床使用的钛植入物进行涂覆，从而构建了一种分级纳米结构，并将其用于实现骨骼和血管组织的协同再生。偶联在纳米颗粒上的siRNA可以调节组织蛋白酶。通过调控mRNA的转录，该涂覆层可显著促进与血管化相关的生长因子的释放。此外，实验结果也表明该纳米涂覆层有助于实现巨噬细胞诱导的骨和血管生长因子上调。动物模型实验结果也充分证明这种整合有siRNA的纳米结构有望高效解决骨再生所面临的诸多挑战。
HelinXing, et al. Hierarchical Assembly of Nanostructured Coating for siRNA-BasedDual Therapy of Bone Regeneration and Revascularization. Biomaterials.2020
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961220300302
2.Biomaterials：近红外响应性水凝胶局部输送骨形态发生蛋白-2促进骨组织再生
实现生长因子产生的时空调控仍然是组织工程的主要目标。有鉴于此，拉巴斯-迪帕兹大学医院的NuriaVilaboa、Francisco M.Martin-Saavedra等研究人员，将诱导转基因表达和近红外（NIR）响应水凝胶技术相结合，开发了一个骨再生治疗平台。
本文要点：
1）将热激活、依赖二聚体的转基因表达系统导入骨髓间充质干细胞，有条件地控制骨形态发生蛋白2(BMP-2)的产生。
2）基因工程细胞被包裹在基于纤维蛋白和等离激元金纳米颗粒的水凝胶中，水凝胶将NIR激光的入射能量转化为热量。
3）在二聚体的存在下，光诱导的轻度高温诱导了NIR反应性细胞构建物中生物活性BMP-2的释放。
4）在具有免疫能力的小鼠的颅盖骨中形成的一个临界大小的骨缺损中充满了NIR响应水凝胶，这些水凝胶包裹了在热激活和依赖二聚体的基因电路的控制下表达BMP-2的细胞。
5）在用二聚体治疗的动物中，植入物的NIR辐射诱导了骨病变中BMP-2的产生。
诱导在骨骼缺损中有条件表达BMP-2的NIR反应性细胞构建体导致形成新的矿化组织，从而表明该技术平台的治疗潜力。
SilviaSanchez-Casanova, et al. Local delivery of bone morphogenetic protein-2 fromnear infrared-responsive hydrogels for bone tissue regeneration. Biomaterials,2020.
DOI：10.1016/j.biomaterials.2020.119909
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961220301551
3.Biomaterials：氧化铈纳米颗粒用于严重肢体缺血后的血运重建和保肢作用
严重肢体缺血(CLI)中，活性氧(ROS)的过量产生和新生血管的损害导致肌肉损伤和肢体丧失。氧化铈纳米颗粒(CNP)具有氧调节特性，已在各种疾病模型中显示出治疗作用。在此，韩国檀国大学Jung-HwanLee、Hae-Won Kim等人展示了CNP在小鼠后肢缺血模型中的促血管生成活性，并探讨了促血管生成作用的分子机制。
本文要点：
1）股动脉结扎区注射CNP，连续3周监测组织再灌注和后肢修复情况。组织分析显示，给予CNP后，促血管生成标志物被刺激，血管成熟，肌肉组织重塑。当CNP剂量为0.6 mg时，小鼠后肢血管再灌注，保肢率高，而未治疗的小鼠均出现足部坏死或肢体丧失。
2）在体外，CNP通过Ref-1/APE1信号通路促进内皮细胞小管形成，体内免疫活性和免疫缺陷小鼠实验以及APE1的siRNA敲除证实了该通路参与CNP反应。这些结果表明，CNP通过清除ROS以提高内皮细胞存活率和通过诱导依赖Ref-1/APE1的血管生成使缺血肢体血运重建，为治疗ROS过多的CLI提供了一种有效的方法。
In-SuPark,etal. Revascularization and limb salvage following critical limb ischemia bynanoceria-induced Ref-1/APE1-dependent angiogenesis, Biomaterials, 2020.
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.119919
4.Biomaterials：一种功能性支架促进神经干细胞/祖细胞迁移和分化用于脊髓损伤修复
脊髓损伤(SCI)后，损伤节段邻近神经组织中的内源性神经干细胞/祖细胞(NSPCs)被激活，但很少有细胞迁移到损伤中心并分化为神经元。N-钙粘附蛋白调节NSPCs之间的机械粘附，并推动NSPCs迁移和促进NSPCs分化。在此，中国科学院遗传与发育生物学研究所戴建武、赵燕南等人通过巯基和氨基的两步交联，用N-钙粘附蛋白对线性有序胶原支架(LOCS)进行改性。
本文要点：
1）首先通过与LOCS上的巯基反应，将N-钙粘附蛋白与LOCS偶联，制备了N-钙粘附蛋白修饰的线性有序胶原支架(LOCS -Ncad)，证明了这种交联方法的可行性。
2）结果表明，N-钙粘附蛋白修饰可提高NSPCs在胶原支架上的黏附，促进其向神经元分化。
3）将LOCS-Ncad移植到全横断大鼠脊髓后，更多的NSPCs向损伤中心迁移，损伤部位出现更多新生神经元。此外，LOCS-Ncad可促进NSPC向神经元分化和轴突再生，并抑制硫酸软骨素蛋白多糖(CSPGs)的沉积。
4）与未植入的大鼠相比，植入LOCS-Ncad的大鼠表现出明显的运动恢复。总而言之， LOCS-Ncad通过招募内源性NSPCs到损伤中心，促进神经元分化，可能是一种促进SCI修复的有前途的治疗选择。
WeiyuanLiu, et al. A functional scaffold to promote the migration and neuronaldifferentiation of neural stem/progenitor cells for spinal cord injury repair,Biomaterials, 2020.
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.119941
5.Biomaterials：纳米纤维-水凝胶复合物对脊髓挫伤后神经组织修复再生的影响
髓损伤会导致神经组织的长期丢失，因为损伤部位的内源性神经组织修复和再生是有限的。在此美国约翰·霍普金斯大学Hai-QuanMao、美国西北大学Martin Oudega、中山大学全大萍等人设计了一种具有界面结合的可注射纳米纤维-水凝胶复合物(NHC)，以提供机械强度和孔隙率，并在成年大鼠脊髓挫伤模型上观察了其对修复和神经组织再生的影响。
本文要点：
1）在NHC治疗28天后，挫伤脊髓节段的宽度是对照组的2倍。与对照组相比，NHC治疗组的M2/M1巨噬细胞比率高2倍，血管密度高5倍，未成熟神经元高2.6倍，轴突密度高2.4倍，胶质瘢痕也相似。
2）研究结果表明，NHC为挫伤脊髓提供了机械支持，并在没有任何外源性因素或细胞的情况下，支持损伤组织中促再生巨噬细胞极化、血管生成、轴突生长和神经再生。这些结果促使NHC和给药方案进一步优化，以充分发挥NHC用于治疗脊髓损伤的独特特性的潜力。
XiaoweiLi, et al. The effect of a nanofiber-hydrogel composite on neural tissue repairand regeneration in the contused spinal cord, Biomaterials, 2020.
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.119978
6.Biomaterials：Mg-Nd-Zn-Zr合金髓内钉涂上SrHPO4，既能降解又能诱导成骨
镁及镁基合金具有良好的降解性、成骨作用和生物相容性，是一种很有前途的骨科植入物生物材料。然而，这些材料的缺点包括产氢量高，不可预期的耐腐蚀性和机械强度持续时间不足，表面修饰可以保护这些生物材料并诱导成骨。在此，上海交通大学袁广银、复旦大学附属中山医院阎作勤等人通过化学沉积方法为他们获得专利的可生物降解Mg–Nd–Zn–Zr合金（简称JDBM）开发了SrHPO4涂层。
本文要点：
1）通过体外浸泡、离子释放和细胞毒性试验对该涂层进行了表征，结果表明该涂层具有较低的腐蚀速率和良好的细胞活性。
2）SrHPO4包被的JDBM离子释放试验提取物处理MC3T3E1细胞后，RNA测序显示Tlr4升高，随后激活下游PI3K/Akt信号通路，导致成骨细胞增殖和生长。
3）在大鼠股骨骨折模型上植入髓内钉(IMN)，力学测试、放射学和组织学分析表明，有SrHPO4涂层的JDBM与没有SrHPO4涂层的JDBM相比，具有更优越的力学性能，诱导更多的骨形成，以及降低的降解率。SrHPO4是一种很有前途的JDBM植入物涂层，尤其适用于长骨骨折。
ZheWang, et al. Degradation and osteogenic induction of a SrHPO4-coatedMg–Nd–Zn–Zr alloyintramedullary nail in a rat femoral shaft fracture model, Biomaterials, 2020.
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.119962
7.Biomaterials：外泌体模拟物作为工程化基因激活基质诱导原位血管化成骨
外泌体具有良好的生物相容性、高效的细胞内化能力和较大的载药量，在再生医学领域被认为是复杂细胞治疗和单基因/蛋白质药物治疗的有益补充。然而，其作为基因/药物载体的潜在应用受到极大限制的一个主要问题是纳米级外泌体的低产率。此外，静脉注射靶向性外泌体可能导致富血器官阻塞。有鉴于此，华中科技大学王江林、张胜民联合深圳市儿童医院王斌等人构建了一种特异的外泌体模拟物(EM)，用于促进体内血管化成骨。
本文要点：
1）该EM可以实现大规模快速生产，与传统的外泌体相比，它在大小、形态和膜蛋白标记上都表现出相似的特征。
2）为了避免静脉注射的风险，提高局部治疗的效率，同时应用工程化EM设计了一种基因激活基质(GAM)，该基质可以通过将血管内皮生长因子(VEGF)质粒包封并灵活地结合到核壳纳米纤维膜上而局部释放。
3）研究结果表明，精心设计的工程化EM介导的GAM能够持续递送VEGF基因，并显着促进体内的血管化成骨。本项工作不仅可以突破高产，夯实EMs的应用基础，而且为原位治疗提供了一种局部有效的工程化EMs输送方式。
YaoZha, et al. Exosome-mimetics as an engineered gene-activated matrix inducesin-situ vascularized osteogenesis, Biomaterials, 2020.
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.119985
8.Biomaterials：mRNA活化基质编码转录因子作为组织工程细胞分化的引物
编码关键转录因子(TF)的基因活化基质(GAMs)是指导组织工程应用中干细胞规范的有力工具。然而，现有的以pDNA激活的TF为基础的GAMs存在转染效率低、转基因表达滞后等问题。在此，西班牙圣地亚哥·德·孔波斯特拉大学MarcosGarcia-Fuentes等人报告了一种由编码TFs SOX9(软骨)和MYOD(肌肉)的mRNA激活的GAM技术。
本文要点：
1）实验发现，与pDNA-GAMs相比，这些mRNA-GAMs诱导了更高和更快的TF表达，特别是在核糖核酸酶抗性mRNA序列的情况下。这种有效的TF表达被转化为软骨和肌肉特异性标记物的高度合成，并最终在体外成功地实现了组织规范化。
2）此外还表明，通过改变mRNA-GAM环境的特性，可以进一步调节组织特异性标记物的表达。这些结果突出了这种GAM技术在启动细胞谱系规范方面的价值，这是未来组织工程设备的关键核心。
AdrianaM.Ledo, et al. mRNA-activated matrices encoding transcription factors asprimers of cell differentiation in tissue engineering, Biomaterials, 2020.
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.120016
9.Biomaterials：基于微流控技术的心脏外植体来源细胞修复损伤心肌
虽然将细胞包裹在保护性的纳米孔凝胶茧中可以增加细胞保留率和促进生存的整合素信号，但茧的大小和囊内细胞-细胞相互作用对治疗性修复的影响尚不清楚。有鉴于此，加拿大渥太华大学的DarrylR. Davis等研究人员，使用微流控平台来分析茧大小和囊内细胞数量对移植心脏外植体来源细胞再生潜力的影响。
本文要点
1）茧大小的确定性增加增加了茧内多细胞聚集体的比例，减少了移植细胞的维管清除，增强了内源修复的刺激。
2）后者可归因于细胞因子和胞外小泡产生的细胞-细胞刺激，同时也可扩大胞外小泡内miRNA的含量。
3）因此，通过调节茧大小和细胞占有率，可以增强移植细胞的旁分泌信号和保留，促进旁分泌刺激内源性组织修复。
PushpinderKanda, et al. Deterministic paracrine repair of injured myocardium usingmicrofluidic-based cocooning of heart explant-derived cells. Biomaterials,2020.
DOI：10.1016/j.biomaterials.2020.120010
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961220302568
10.Biomaterials：3D细胞打印肾小管组织类似物
尽管肾组织的发展取得了重大进展，但具有临床相关细胞异质性的可灌注复合肾小管组织的再修复仍然是一个挑战。于此，韩国浦项科技大学Dong-Woo Cho和韩国加图立大学Yong Kyun Kim等人使用同轴3D细胞打印技术，提出了微流控空心管，以实现肾小管上皮细胞和内皮细胞组成的管状/血管肾实质。研究人员开发了一种功能性杂交生物墨水，该生物墨水继承了具有快速交联特性的血管化天然肾组织的微环境，以优化细胞功能并保留预定的空心管状结构。此外，新颖的生物墨水和3D同轴细胞打印技术提供了一种复杂的管，该管在打印管的整个长度上具有可调整的单层和双层结构特征。通过原型制造血管化肾近端肾小管器官芯片，研究人员展示了其对新型微流控肾组织模型的适用性。空心管肾囊下移植显示了移植肾的长期存活和肾小管结构的体内治疗能力，为其在再生医学中的应用奠定了基础。
SinghNK, et al. Three-dimensional cell-printing of advanced renal tubular tissueanalogue. Biomaterials. 2019:119734.
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2019.119734
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