Immunity：LRRC8介导cGAMP转运对抗病毒免疫的功能

先知报道

2020-04-15

病毒和细胞内细菌的入侵和传播通常与细胞质中双链DNA（dsDNA）的存在有关，这会触发多种宿主防御机制，包括I型干扰素（IFN）响应。有鉴于此，中国科学院上海巴斯德研究所肖辉、德国夏洛特医科大学Thomas J. Jentsch和美国约翰霍普金斯大学Zhaozhu Qiu等研究人员，发现cGAMP利用LRRC8体积调节阴离子通道转移至旁观者细胞中，从而增强STING介导的干扰素反应和抗病毒免疫。

本文要点

1）研究人员揭示了阴离子通道对cGAMP转移和抗病毒防御的贡献。筛选研究表明，抑制体积调节的阴离子通道（VRAC）会增加DNA病毒HSV-1的繁殖，但不会增加RNA病毒VSV的繁殖。

2）LRRC8A/SWELL1（一种VRAC亚基）的化学阻断或遗传敲除会导致IFN对HSV-1的应答出现缺陷。

3）生化和电生理分析表明，含有LRRC8A/LRRC8E的VRAC可以跨质膜转运cGAMP和环状二核苷酸。

4）通过低渗细胞肿胀、顺铂、GTPγS、细胞因子TNF或白细胞介素-1等方法来增强VRAC活性可增加STING依赖性IFN对细胞外cGAMP的应答。Lrrc8e^-/-小鼠表现出IFN反应的减弱，以及对HSV-1免疫的下降。

这些发现表明，cGAMP通过LRRC8/VRAC通道在细胞间的运输对于有效的抗病毒免疫至关重要。

参考文献：

Chun Zhou, et al. Transfer of cGAMP into Bystander Cells via LRRC8 Volume-Regulated Anion Channels Augments STING-Mediated Interferon Responses and Anti-viral Immunity. Immunity, 2020.

DOI：10.1016/j.immuni.2020.03.016

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(20)30129-1