这个纳米药物一年挣十个亿！命途多舛的诺奖技术，沉寂20年后王者归来！

Natt

2020-04-16

细心的读者可能会留意到，就在大前天，奇物论编辑部解读了关于纳米医药是成是败（点击查看阅读）的观点的文章时，里面提到过纳米药物公司Alnylam已于2018年获得了FDA批准上市的全球首款RNAi疗法纳米药物（ONPATTRO® (patisiran)脂质纳米粒子复合物），以用于治疗一种罕见疾病——成人遗传性转甲状腺素 (Transthyretin，TTR)介导淀粉样变性引起的多发性神经病变。这是RNAi疗法的里程碑的事件。标志着在RNAi发现的20多年之后，命运多舛的RNAi疗法终于走上市场。这也将该领域重新带热起来！

执着总会带来惊喜，这几个月对于Alnylam公司是充满机会的！

首先是，在2020年1月，欧洲药品管理局已建议批准将Alnylam的Givlaari（givosiran）用于急性肝卟啉症（AHP）。这是在欧盟和美国获得批准（FDA于2019年11月批准）的第二种RNA干扰（RNAi）药物，也是AHP的第一种治疗方法（AHP是一种罕见且危及生命的遗传病，患者缺乏产生血红素所需的酶）。

好奇的小编去找了下关于钱的事，第一款产品ONPATTRO®在2019年的净收入为1.66亿美元，而刚推出不久的第二款产品Givlaari定价每人40万到65万每年，所以未来的利润空间也是很大的。根据Cortellis数据库的数据分析预测，到2025年，siRNA候选药物的年全球销售额将达到5.6亿美元。

图|整理自Alnylam官网

此外，RNAi先驱Alnylam也在测试其新兴模式在其他后期开发项目中的效用。其针对羟酸氧化酶1 mRNA的lumasiran用于1型原发性高草酸尿症，正在美国（申请NDA）和欧盟（申请MAA）药监局下进行审查。该公司还正在进行下一代甲状腺素介导的淀粉样变性候选药物vutrisiran的第3阶段试验。

另一种受到监管审查的RNAi药物是降胆固醇药inclisiran。PCSK9定向的siRNA药物是由Alnylam开发的，授权给The Medicines Company，然后于去年被诺华公司收购。在Alnylam的许可下，Sanofi公司正在血友病的关键试验中测试凝血酶导向的fitusiran。

图|未来计划（自官网）

而近日，Alnylam 公司还联手VirBiotechnology公司开发利用RNA干扰疗法来应对新冠状病毒感染。

另外，4月13日，据Business Wire新闻报道，Blackstone Life Sciences和Alnylam公司宣布，两家公司已达成战略合作关系，Blackstone LifeSciences将提供高达20亿美元的资金，以支持Alnylam推动创新技术的发展。这对于Alnylam公司来讲是一个巨大利好。

图自Alnylam官网

下面再回来讲讲RNAi疗法

首先来自Alnylam公司生动阐释RNAi疗法的技术原理视频（大佬可自行跳过）：

在2006年，诺贝尔医学奖授予两名美国科学家Andrew Fire和Craig Mello，以表彰他们在1998年发现了RNA干扰（RNA interference, RNAi）机制。在21世纪之初，RNAi疗法可谓是红红火火，许多公司都加入了研发该疗法的行列，然而裸露的RNA因为容易被降解和不稳定性，递送技术成了非常关键的难题，其相关的临床效果也没有达到理想的效果，导致后期许多公司纷纷撤掉该疗法的研究。

然而，就在许多公司铩羽而归时，偏偏有那么一家公司为之执着，一直坚持在RNAi治疗领域深耕，它就是Alnylam Pharmaceuticals，该公司相继开发了两种siRNA递送技术—脂质纳米粒子递送平台和N-乙酰半乳糖胺-siRNA递送平台。也正是递送技术将RNAi疗法满血回归！

图|Alnylam官网

关于技术：

ONPATTRO®(patisiran)脂质纳米粒子复合物

在2012年，Alnylam公司的Michael J. Hope和Muthusamy Jayaraman等人已经研究了可电离脂质-pKa在通过脂质纳米颗粒体内递送siRNA中的作用，其中对脂质进行了大量的头部基团修饰。发现脂质pKa值与小鼠FVII基因沉默（FVII ED50）之间密切相关，其最佳pKa范围为6.2-6.5。

实际上，基于DLin-MC3-DMA（16）的LNP制剂是这项工作中鉴定出的最有效的脂质之一，目前正用于治疗高胆固醇血症的临床试验中。靶点是PCSK9，数据表明单剂低剂量后LDL-C降低。

图|DLin-MC3-DMA（16）结构式

Givlaari（givosiran）产品

该产品是基于N-乙酰半乳糖胺-siRNA递送平台的，合成的含有ALAS1特异性序列的双链RNA与N-乙酰半乳糖胺衍生，以靶向在肝细胞上几乎完全表达的无唾液酸（半乳糖）受体。在肝细胞内，RNA被一种细胞酶（dicer）处理成大约20bp的片段，然后分离成单链。与ALAS1（引导链）互补的链与细胞ALAS1信使RNA（mRNA）结合并进入RNA诱导沉默复合物（RISC），在那里新的双链RNA被一组包括核糖核酸酶argonaute的因子裂解。其结果是delta-ALA合酶1蛋白水平降低，ALA生成减少。

图|Givlaari结构式（自FDA）

图|Givlaari作用示意图（NEJM）

写在最后

一年时间，连续两个创新产品获得上市批准，这给予一个很好的信号，之前不被看好的点子，也许坚持住甚至挑战传统思想，就能开创属于自己的一篇天地。最后，用Alnylam公司的宣传语互勉：

To those who say “impossible, impractical, unrealistic, ” we say: CHALLENGE ACCEPTED!

对于那些说“不可能，不切实际，不现实”的，我们说：接受挑战！

参考资料：

1.Alnylam官网：https://www.alnylam.com/

2.Second RNAi drug approved. Nat Biotechnol 38, 385 (2020).

https://doi.org/10.1038/s41587-020-0494-3

3.Jayaraman, M., et al. (2012), Maximizing the Potency of siRNA LipidNanoparticles for Hepatic Gene Silencing InVivo. Angew. Chem. Int. Ed., 51:8529-8533.

https://doi.org/10.1002/anie.201203263

4.Bissell DM, et al. Porphyria. New EnglandJournal of Medicine. 2017;377(9):862-72.

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra1608634