武汉大学张先正课题组近期研究成果集锦

文墨

2020-04-20

张先正，武汉大学化学与分子科学学院副院长，生物医用高分子材料教育部重点实验室主任。长江学者特聘教授、国家杰出青年基金获得者、国家“万人计划”科技创新领军人才、享受国务院政府特殊津贴、国际生物材料科学与工程学会联合会(IUSBSE) Fellow、英国皇家化学学会Fellow (FRSC)、中国生物材料学会青年科学家奖获得者、科技部中青年科技创新领军人才、教育部新世纪优秀人才计划、湖北省优秀科技工作者、湖北青年五四奖章金奖、湖北省青年科技奖获得者。

在此，奇物论编辑部收集了张先正教授课题组2020年以来部分研究成果，供大家学习交流。（因学术水平有限，如有表述不当，敬请批评指正。）

下面将张先正教授课题组研究成果分为：

1.光动力疗法

2.代谢疗法

3.气体疗法

4.其它

一、光动力疗法

1. Biomaterials：功能型COF用于重构细胞外基质以增强肿瘤光动力治疗

光动力治疗是一种很有前途的肿瘤治疗方法。然而，大多数实体肿瘤的乏氧微环境都会阻碍PDT的疗效。武汉大学曾旋和张先正教授等人制备了一个功能性的共价有机骨架(COF)结构，它可以通过重塑肿瘤细胞外基质(ECM)来提高PDT的疗效。实验将抗纤维化药物吡非尼酮(PFD) 负载于以亚胺为基础的COF (COF_TTA-DHTA)中，并利用PLGA-PEG对其进行修饰以得到PFD@COF_{TTA- DHTA}@PLGA-PEG（PCPP）。在被静脉注射后,PCPP可以在肿瘤部位积累并释放PFD，使得ECM的HA和胶原蛋白I水平下调，进而有效改善肿瘤的乏氧微环境。此外，由PCPP介导的肿瘤ECM重构也可增强随后注射的原卟啉IX (PPIX)-共轭肽纳米颗粒(NM-PPIX)的肿瘤摄取效果，并通过协同作用大大增强对体内肿瘤的PDT效果。

Shi-BoWang, et al. Remodeling extracellular matrix based on functional covalent organicframework to enhance tumor photodynamic therapy. Biomaterials. 2020

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961220300181

2. Biomaterials: AgNPs /卟啉MOF纳米体系协同金属离子疗法和光动力疗法

基于金属的治疗剂已被广泛研究用于疾病治疗，但仍面临脱靶和急性毒性等挑战，精确控制金属离子的释放成为迫切需要解决的问题。近日，武汉大学张先正教授课题组设计了一种通过近红外（NIR）诱导的光动力疗法（PDT）控制氧化条件，实现按需激活和释放金属离子的纳米体系（PAM），应用于抗肿瘤和抗菌领域。

本文要点：

1） 研究人员将银纳米颗粒（AgNPs）修饰到卟啉多孔配位网络（PCN）上，并用具有炎症靶向能力的中性粒细胞膜（NM）进一步修饰，来构建PAM。

2）PAM在没有照射的情况下处于非活动状态，不会对正常组织造成损害；然而，在肿瘤或受感染组织处照射近红外辐射时，PCN会局部产生单线态氧（¹O₂），使AgNPs部分降解以释放出细胞毒性Ag⁺，以用于金属离子治疗（MIT）。Ag⁺的光控活化和释放使纳米体系在循环过程中具有生物惰性，并且毒性可以可控地恢复，巧妙地避免了当前金属离子包载过程中不可避免的泄漏问题。

3）由于局部电场效应，掺入的AgNPs可以提高PCN产生¹O₂的效率。因此，在近红外光的存在下，AgNPs辅助增强的光动力疗法与¹O₂活化的金属离子治疗之间协同相互作用，使PAM在体内外均显示出优异的抗肿瘤和抗菌能力，且没有明显的副作用。

综上，该研究设计的AgNPs /卟啉MOF纳米体系，能够协同利用金属离子疗法和光动力疗法，用于消除肿瘤和病原体。这种近红外诱导的纳米复合物为设计更多以安全、可控和有效地治疗疾病的生物材料提供有意义的参考。

LuZhang et al. Near infrared light-triggered metal ion and photodynamic therapybased on AgNPs/porphyrinic MOFs for tumors and pathogens elimination. Biomaterials.2020.

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.120029

二、代谢疗法

3. Nanoscale：可以干扰乳酸代谢的肿瘤靶向纳米平台用于抑制肿瘤生长和转移

乳酸是造成酸性肿瘤微环境的主要原因，它不仅会促进肿瘤细胞的增殖，而且与肿瘤的侵袭转移密切相关。武汉大学程翰和张先正教授等人制备了一种靶向肿瘤的纳米平台Me&Flu@MSN@MnO₂-FA，它可以通过干扰肿瘤细胞的乳酸代谢来实现有效的肿瘤抑制和抗肿瘤转移。实验将二甲双胍(Me)和氟伐他汀钠(Flu)纳入被MnO₂包覆的介孔硅纳米颗粒(MSNs)中，Me与Flu可以发挥协同作用以调节丙酮酸代谢途径进而产生更多的乳酸，同时也能抑制乳酸的外排，从而诱导细胞内的酸中毒来杀死肿瘤细胞。并且由于乳酸的外排受限，细胞外乳酸的浓度也会降低，因此肿瘤细胞的迁移能力也会随之减弱。实验结果表明， Me&Flu@MSN@MnO2-FA的对肿瘤的生长和转移确实有着非常明显的抑制作用。

Zhao-XiaChen, et al. A MSN-Based Tumor-Targeted Nanoplatform to Interfere with LactateMetabolism to Induce Tumor Cell Acidosis for Tumor Suppression andAnti-Metastasis. Nanoscale. 2020

DOI:10.1039/C9NR10344A

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/nr/c9nr10344a#!divAbstract

4. Advanced Therapeutics：线粒体驱动的代谢传感纳米系统--用于癌症的氧供应和能量阻滞

氧敏特性在许多疾病，特别是癌症中发挥着重要作用。借助于氧气调节机制，肿瘤细胞可以刺激血管形成和重塑新陈代谢，从而实现有效的增殖，但肿瘤微环境的缺氧特征明显限制了许多氧依赖性抗肿瘤治疗。基于此，武汉大学张先正、程翰等人设计并构建了一个线粒体靶向和三磷酸腺苷(ATP)响应的纳米系统，以干扰线粒体呼吸。此系统通过阻断ATP和内源性氧的转移，触发了恶性肿瘤的代谢治疗和增强光动力治疗。

本文要点：

1）通过将药物白藜芦醇(RES)引入到多孔配位聚合物PCN-224(RES@PCN)中，合成了此纳米体系。

2）RES@PCN纳米颗粒通过EPR效应靶向肿瘤部位后，PCN的递送赋予了RES@PCN纳米颗粒靶向线粒体的能力。随后，ATP在肿瘤细胞线粒体中过表达，通过配位取代使PCN结构解体，同时导致被包埋的药物RES释放。作为一种ATP酶抑制剂，RES会干扰肿瘤细胞呼吸链的新陈代谢，引发ATP阻断的代谢疗法。

3）抑制线粒体呼吸减少了内源性氧的消耗。多余的氧在光动力疗法中作为“氧库”，产生有毒的活性氧。综上所述，线粒体驱动的代谢干扰系统通过呼吸抑制药物氧转移和ATP阻断成功地实现了协同光动力和代谢治疗，这一策略在癌症治疗方面有很大的潜力。

Shuang-ShuangWan, et al. A Mitochondria‐Driven Metabolic Sensing Nanosystem forOxygen Availability and Energy Blockade of Cancer. Advanced Therapeutics, 2020.

DOI:10.1002/adtp.202000019

https://doi.org/10.1002/adtp.202000019

三、气体疗法

5. AM：肿瘤光穿透差？试试无线充电

传统的光疗法面临着光穿透不足，难以到达深部病灶的问题，这大大降低了癌症治疗的可行性。于此，武汉大学张先正教授等人开发了一种可植入的一氧化氮（NO）释放装置，以实现对癌症的长期、远距离、远程可控气体治疗。

本文要点：

1）该装置由一个无线供电的发光二极管（wLED）和用聚二甲基硅氧烷（PDMS）包裹的S-亚硝基谷胱甘肽组成，从而获得NO释放wLED（NO-wLED）。

2）研究发现，无线充电可以触发NO-wLED释放NO，产生的NO浓度达到0.43×10^-6 m min^-1，这可以实现对癌细胞的杀伤作用。

3）体内抗癌实验表明，当植入的NO-wLED通过无线充电辐照时，原位癌的生长表现出明显的抑制作用。此外，手术后NO-wLED产生的NO可以预防癌症的复发。 

通过体内照明，该策略克服了传统光疗法穿透力差、波长依赖性大的缺点，这也为通过无线充电远程控制的体内气体疗法提供了一种有前景的方法。

Li,B., et al., Nitric Oxide Release Device for Remote‐ControlledCancer Therapy by Wireless Charging. Adv. Mater. 2020, 2000376.

https://doi.org/10.1002/adma.202000376

6. Biomaterials：仿生CO纳米发生器用于I型糖尿病治疗

糖尿病是一个日益严重的健康问题，并伴有严重影响患者生活质量和生存的炎症性并发症。一氧化碳(CO)因其抗炎、抗凋亡等特性，已成为治疗自身免疫性疾病的潜在治疗分子。在此，武汉大学张先正、曾旋、Rong Lei等人构建了一种基于介孔二氧化硅的仿生CO纳米生成器(mMMn)，用于I型糖尿病治疗。

本文要点：

1）此发生器负载有羰基锰（MnCO是一种CO分子前体药，在H₂O₂和·OH等活性氧刺激下能释放CO气体），并用巨噬细胞膜进行伪装。在巨噬细胞膜主动靶向炎症部位的驱动下，设计的mMMn可以有效地在I型糖尿病小鼠（连续给药链脲佐菌素（STZ））胰腺组织中蓄积。

2）研究发现，胰腺局部活性氧(ROS)可触发mMMn持续释放CO，通过减轻炎症反应和抑制β细胞凋亡，极大改善了糖尿病小鼠的血糖稳态。综上所述，外源性CO靶向胰腺组织为I型糖尿病的治疗开辟了一条新的途径。

ChengZhang, et al. Biomimetic carbon monoxide nanogenerator amelioratesstreptozotocin induced type 1 diabetes in mice. Biomaterials, 2020.

DOI：10.1016/j.biomaterials.2020.119986

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.119986

四、其它

7. Chem.Sci：分子鸡尾酒策略用于细菌“指纹”检测

越来越多的证据表明，微生物在调节人体健康和疾病方面起着至关重要的作用。因此，检测微生物对于理解微生物与疾病的相互作用以及进一步的疾病检测是非常有意义的。武汉大学张先正教授等人开发了一种联合代谢标记策略，即通过具有红、绿、蓝(RGB)三种不同荧光的代谢物衍生物来识别不同的细菌种类和微生物群。

本文要点：

1）与微生物共孵育后，这些荧光代谢物衍生物可与细菌结合，形成针对不同菌种、不同菌群的独特真彩“指纹”。该研究还构建了一种便携式光谱仪，可用智能手机自动进行比色分析，以方便地识别不同的细菌种类和微生物群。

2）实验通过对皮肤感染、菌血症等不同疾病小鼠的某些菌种和菌群的鉴定，验证了该策略的有效性；并通过对临床患者和健康人唾液样本的微生物菌群“指纹”进行图谱分析，证明了该策略能对口腔鳞癌、癌前的病变和健康状态进行准确地区分。

ShengHong. et al. RGB-Emitting Molecular Cocktail for the Detection of BacterialFingerprints. Chemical Science. 2020

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/sc/d0sc01704c#!divAbstract

奇物论报道的2019年张先正教授课题组部分研究：（点击下方链接入口）

张先正教授简介：

张先正，男，出生于1971年8月，1994年于武汉大学获学士学位，1997年于武汉大学获硕士学位，2000年于武汉大学获博士学位。2000年9月至2001年8月在新加坡材料研究所(IMRE)作ResearchAssociate。2001年9月至2004年9月在美国康奈尔大学(CornellUniversity)作博士后。自2004年9月起在武汉大学化学与分子科学学院高分子系任教授。

长期从事生物医用高分子/多肽的研究，包括肿瘤诊断与治疗、药物传递、基因治疗等，研究成果获教育部自然科学一等奖1项、二等奖1项、湖北省自然科学一等奖1项。已在ProgPolym Sci、Nat. Commun.、AdvMater、JACS、Angew Chem Int Ed、Nano Lett、ACS Nano、AdvFunc Mater、Biomaterials、Small等期刊发表SCI论文450多篇，论文SCI他引14000多次，H因子63。2015-2018年连续入选中国高被引学者榜单（材料科学）。参与撰写学术专著4部（共4章）。申报国内外专利20余项，部分专利已转让。

目前担任武汉大学化学与分子科学学院副院长，生物医用高分子材料教育部重点实验室主任，中国生物材料学会理事会常务理事，中国生物材料学会医用高分子材料分会副主任委员，中国材料研究学会高分子材料与工程分会常务理事，中国化学会高分子学科委员会委员等。Materials Today Chemistry 主编、Materials Today、Molecular Pharmaceutics、中国科学-化学、高分子学报、化学学报、功能高分子、高分子材料科学与工程、胶体与聚合物等国内外期刊编委等。

（注：文中人物简介文字及图片来源于网络）