纳米人

施剑林院士近期部分工作集锦

Natt
2020-04-24


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施剑林,1989年毕业于中国科学院上海硅酸盐研究所,现任上海硅酸盐研究所研究员,博士生导师,国家杰出青年基金获得者,教育部“长江学者”特聘教授,2019年当选中国科学院院士。
 
课题组现主要研究方向包括:
·      介孔与其他无机纳米材料的设计、可控合成及物化性能
·      面向能源/环境应用的无机光/电催化材料
·      基于无机纳米结构的药物输运与诊疗一体化
·      纳米催化医学

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以下对施剑林研究团队2020年来已发表的部分文章进行介绍,供大家学习交流。(因学识有限,如有疏漏或表述有误,欢迎指正)
 
1. Angew:旧药新用,可加速纳米药物的转化
癌症的高发病率和高死亡率促使人们寻求创新疗法。最近,美国食品药品监督管理局(FDA)批准或正在进行临床试验的几种旧药物,例如2-脱氧-D-葡萄糖,双硫仑,青蒿素,氯喹,二甲双胍和阿司匹林,已被证明具有可靠的生物安全性,在临床上广泛用于治疗其他疾病中,且有一些已被工程化到纳米系统中以增强癌症治疗。这些旧药物可以与纳米系统或周围生物环境的其他成分协同作用,通过无毒到有毒的过渡来促进肿瘤特异性治疗。
 
施剑林等人在这份小综述里提供了该新兴领域最新进展的集中总结,重点介绍了有利于下一代纳米药物建设的“旧药物,新用途”策略。可以预期,通过重新使用旧药物以提高癌症的治疗功效和特异性,可以加速纳米药物的临床转化。


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Yang,B. and Shi, J. (2020), Developing New Cancer Nanomedicines by Repurposing OldDrugs. Angew. Chem. Int. Ed.. 2020.
DOI:10.1002/anie.202004317
https://doi.org/10.1002/anie.202004317
 
2. Angew:纳米老药用出新高度!巧妙的1+1>2肿瘤饥饿-化学疗法(点击查看深度解读)
中科院上海硅酸盐研究所施剑林院士和陈雨研究员等人结合临床状况,提出老药新用,即参考FDA批准的Doxil,通过在脂质体中共加载Dox和2-脱氧-d-葡萄糖(2DG)构建了复合脂质体纳米系统,这使得癌症和正常细胞之间的差异应激致敏能够用于肿瘤特异性化疗。
 

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Yang,B., Chen, Y. and Shi, J. (2020), Tumor‐Specific Chemotherapy byNanomedicine‐EnabledDifferential Stress Sensitization.Angew. Chem. Int. Ed..
DOI:10.1002/anie.202002306
https://doi.org/10.1002/anie.202002306
 
3. AM: 富铜普鲁士蓝纳米药物用于原位戒酒硫中毒和增强光热抗肿瘤活性
毒性较低且在特定肿瘤组织上有效的抗癌剂已成为对抗癌症的新范例。最近,人们致力于通过化学反应将临床批准的药物转变为特定肿瘤微环境中的抗癌药物。有鉴于此,中国科学院上海硅酸盐研究所的施剑林课题组和陈雨课题组构筑了中空的普鲁士蓝(HMPB)基纳米药物DSF @ PVP / Cu-HMPB,实现了DSF的原位化学反应激活和高热增强的化学疗法。
 
本文要点:
1首先在PVP的保护下通过HCl刻蚀PBs得到了PVP/HMPBs过离子交换法得到了PVP/Cu-HMPB,而后通过将戒酒硫(DSF)封装到PVP/Cu-HMPB得到了DSF@PVP/Cu-HMPB 。
2在肿瘤积累DSF@PVP/Cu-HMPB后,肿瘤条件下的内源性弱酸性触发HMPB纳米颗粒的生物降解以及DSF和Cu2+的共同释放,从而通过DSF-Cu2+螯合反应形成具有细胞毒性的双(N,N-二乙基二硫代氨基甲酸酯)铜(II)配合物(CuL2)。此外,PVP/Cu-HMPBs具有光热转化性能,在近红外辐射下温度升高增强了DSF的抗癌作用,从而诱导了显著的体外细胞凋亡和体内皮下和原位肿瘤的清除。
3通过化学螯合反应和光热增强的原位药物传输策略为设计新型的癌症治疗纳米药物提供了有希望的范例。


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WenchengWu et al. Copper-Enriched Prussian Blue Nanomedicine forIn SituDisulfiram Toxification and PhotothermalAntitumor Amplification. Adv.Mater. 2020, 2000542.
DOI: 10.1002/adma.202000542
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202000542
 
4.AM:自噬抑制剂,增强纳米催化药物疗效
纳米催化药物可以在癌细胞中启动类Fenton反应,特别是将H2O2不成比例地转化为剧毒的·OH,它会瞬间氧化和灭活周围的细胞蛋白质和细胞器。然而,癌细胞可以通过“吃掉”和“消化”这些有毒蛋白和受损的细胞器来抵消下游的链条效应,这种现象称为自噬。自噬的细胞内循环功能被征用,癌细胞的抗药性显著提高,并促进癌细胞生存,使纳米催化药物在实现治疗预期方面适得其反。有鉴于此,中国科学院上海硅酸盐研究所施剑林研究员和陈雨研究员等人提出了一种联合治疗方法,通过使用药物调节剂来同时抑制自噬和增强纳米催化癌症治疗。
 
本文要点:
1利用纳米金属-有机骨架MOF(Fe) 作为过氧化物酶模拟物用于催化癌细胞内高氧化性•OH自由基的产生;
2发现氯喹可用于溶酶体脱酸和抑制自噬,切断癌细胞严重氧化应激下的自我保护途径;
3在纳米催化药物产生ROS的过程中,用一种药物抑制自噬来增强ROS诱导的氧化损伤,以实现协同癌症治疗。


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BowenYang, et al. A Metal-Organic Framework (MOF) Fenton Nanoagent-EnabledNanocatalytic Cancer Therapy in Synergy with Autophagy Inhibition, Adv. Mater.,2020.
DOI:10.1002/adma.201907152
https://doi.org/10.1002/adma.201907152
 
5. Adv. Sci.: 抑制自噬,饿死肿瘤
最近人们认识到,癌症的治疗效果可能会因一种叫做自噬的内在保护机制而大打折扣,这种机制使癌细胞在饥饿等恶劣条件下生存。于此,中科院上海硅酸盐研究所施剑林院士和陈雨研究员等人通过抑制这种增强肿瘤饥饿治疗的保护机制,描述了癌症治疗的协同策略。协同治疗是通过使用抗糖解剂抑制葡萄糖代谢,使癌细胞趋于严重能量缺乏;同时自噬抑制剂黑磷纳米片阻断下游自噬通量和代偿能量供应。癌细胞无法提取自己的营养素来养活自己,最终屈服于治疗干预并饿死了
 
体内外实验结果表明,自噬抑制剂与抗溶血素具有协同作用,具有显著的协同抗肿瘤作用。预计这种同时阻断外源性和内源性营养供应的组合方法将有助于今后设计有效的肿瘤特异性治疗方法。
 

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Yang, B., Ding, L., Chen, Y.,Shi, J., Augmenting Tumor‐Starvation Therapy by Cancer Cell AutophagyInhibition. Adv. Sci. 2020, 1902847.
https://doi.org/10.1002/advs.201902847
 
6. ACS Nano:磁热疗联合免疫治疗原发性和转移性肿瘤
癌症免疫疗法在未来的癌症治疗中显示出令人鼓舞的潜力,但不幸的是,由于疗效低和可能的严重免疫毒性,临床上不能令人满意。于此,中科院上海硅酸盐研究所施剑林院士胡萍副研究员以及同济大学吴庆生教授等人展示了通过联合磁热疗(MHT)和检查点阻断免疫疗法,用于消融原发性肿瘤和抑制转移瘤。
 
研究人员合成了单分散的高性能超顺磁性CoFe2O4@MnFe2O4纳米颗粒,并将其用于有效的MHT诱导的原发性肿瘤热消融。同时,产生了许多肿瘤相关抗原,以促进树突状细胞(DCs)和细胞毒性T细胞的成熟和活化,从而在荷瘤小鼠模型中有效免疫治疗远距离转移性肿瘤。MHT联合检查点阻断免疫治疗在原发性和转移性肿瘤的治疗中显示出巨大的潜力。       


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JiongPan, Ping Hu, QingshengWu, and Jianlin Shi, et al., Combined MagneticHyperthermia and Immune Therapyfor Primary and Metastatic Tumor Treatments.ACS Nano 2020.
DOI:10.1021/acsnano.9b08550
https://doi.org/10.1021/acsnano.9b08550
 
7. Science Advances:一种高灵敏度、高选择性的近红外钾离子成像纳米传感器
K+浓度是多种生物体过程中的重要指标,目前成功开发了多种光学K+离子探针用于监测生物体中的K+变化,但是目前的K+离子探针具有一定缺陷,比如灵敏度较低,难以对生物体中的信号变化清楚的表征。此外,对生物体中的深部组织的探测无法实现,这是因为目前大多数的K+探针使用波长较低的光激发。
 
于此,中科院硅酸盐研究所施剑林、步文博,中国科学院脑科学与智能技术卓越中心杜久林、熊志奇等报道了红外K+离子纳米探针实现了对生物组织和活体动物深层结构的高选择性高响应度的成像监测。这种纳米探针通过上转换材料进行测试(在多孔SiO2纳米粒子中装载上转换纳米材料和K+指示剂)并在SiO2上包覆K+离子过滤膜,通过离子过滤膜对K+的选择性过滤,上转换纳米粒子通过吸收红外光并转变为紫外光,激发K+指示剂,因此能够对环境中的K+浓度变化进行表征。

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文章要点:
要点1:材料合成
YCl3,YbCl3,TmCl3溶解于油酸和1-十八碳烯混合溶液中,Ar气氛中加热到156 ℃保持1 h,降低到室温后加入NH4F和NaOH的甲醇溶液,随后加热到290 ℃保持1.5 h,得到NaYF4:Yb纳米粒子。随后在NaYF4:Yb界面上包覆一层NaYF4:Yb/Nd。通过将合成的NaYF4:Yb/Nd/NaYF4:Yb分散到Igepal CO-520环己烷溶液中,加入NH3水,缓慢加入TEOS原硅酸四乙酯,得到包裹有SiO2的材料。随后再负载一层介孔SiO2膜,通过加入CTAC十六烷基三甲基氯化铵、TEA三乙醇胺,在80 ℃中加入TEOS,得到包覆介孔SiO2层的材料。在材料表面负载保护层:保护膜前驱液配制,将N-苄基水杨酰胺、K2CO3溶解于DMF中,加热到90 ℃,随后加入1,1,1-三(对甲苯磺酰氧基甲基)乙烷、2-氨基对苯二甲酸搅拌24 h。通过柱层析方法(石油醚/乙酸乙酯:2:1)得到白色固体保护膜原料。在乙腈溶液中将保护膜负载到上转换复合纳米材料表面。
 
要点2:水溶液中的K+离子监测性能测试
对150 mM K+,150 mM Na+, 2 mM Ca2+, 2 mM Mg2+, 50 μM Fe2+, 2 mM Zn2+, 50 μM Mn2+, 50 μM Cu2+监测性能显示,K+离子指示剂对K+的选择性较高。并且结果显示界面上~2 nm厚度的过滤膜改善了监测性能。


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要点3:细胞中微量K+测试
在纳米颗粒界面上负载一层PEG膜结构防止对蛋白质的无选择吸附、并改善探针的稳定性,结果显示这种探针具有监测生物体中的K+变化能力。对鼠大脑和斑马鱼大脑中的K+和Ca2+监测。


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Jianan Liu, et al. Ahighly sensitive and selective nanosensor for near-infrared potassium imaging,Science Advance2020, 6, 16, eaax9757
DOI: 10.1126/sciadv.aax9757
https://advances.sciencemag.org/content/6/16/eaax9757.full
 
8. JACS: 近红外电压纳米传感器能够实时成像小鼠和斑马鱼的神经元活动 
具有监视神经元活动能力的光学电压传感器是研究大脑信息处理的宝贵工具。但是,当前的遗传编码电压指示器通常需要高功  率的可见光来激发,并且仅限于基因可寻址的模型动物。于此,中国科学院脑科学与智能技术卓越中心杜久林和中科院硅酸盐研究所施剑林、步文博等人报道了近红外(NIR)激发的非遗传电压纳米传感器,可在完整动物中实现稳定的神经元膜电位记录。


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本文要点:
1纳米传感器由Förster共振能量转移(FRET)对,外膜锚定的上转换纳米粒子(UCNP)和膜嵌入的六硝基二苯胺(Dipicrylamine,DPA)组成。DPA的负电荷会使膜电位波动而影响DPA与UCNP之间的距离,从而进一步改变FRET效率。因此,纳米传感器的发射强度可以报告膜电位。
2使用纳米传感器,不仅可以监测培养的细胞膜电位的电诱发变化,还可以监测完整斑马鱼中神经元的感觉反应以及完整小鼠中皮质神经元的脑部状态调节阈下活性。


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JiananLiu, et al. Near-Infrared Voltage Nanosensors Enable Real-Time Imaging ofNeuronal Activities in Mice and Zebrafish. Journal of the American ChemicalSociety 2020.
DOI:10.1021/jacs.0c01025
https://doi.org/10.1021/jacs.0c01025
 
简介


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施剑林,博士,1989年毕业于中国科学院上海硅酸盐研究所,现任上海硅酸盐研究所研究员,博士生导师,国家杰出青年基金获得者,教育部“长江学者”特聘教授,担任国家重大基础研究计划和国家重点纳米专项首席科学家,同时还承担并负责多项国家自然科学重点基金、“863”材料高技术和科学院创新方向性等多项国家与地方科研项目,2019年当选中国科学院院士。
 
曾从事先进陶瓷材料制备科学,烧结理论,结构陶瓷高温可靠性评价透明陶瓷等研究(1983-2005),现主要从事无机纳米材料,介孔材料与介孔主客体复合材料的合成、非均相催化性能与环境应用;介孔纳米颗粒的可控合成及其生物相容性、多功能化、药物输运和纳米诊疗剂等方面的研究(1998至今)。最近提出了“纳米催化医学”的全新研究前沿方向,使用无毒纳米颗粒而不使用传统的有毒化疗药物,通过引发瘤内原位的催化反应达到抗肿瘤目的。发表杂志SCI论文460余篇,SCI他人引用33,000余次,H-index为108,并被Thomson Reuters选为2015至2019年度全球高被引科学家。以第一完成人获国家自然科学二等奖一项(2011年度)、上海市自然科学一等奖两项(2008,2014)和上海市科技进步一等奖(2009)一项等科技奖励。 另获两院院士评选中国十大科技进展(2005)、中国青年科技奖、中科院青年科学家奖、上海市自然科学牡丹奖、上海市科技精英等奖励。
(课题组网站:http://www.skl.sic.cas.cn/yjly/swyy/sjl/)



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