这篇Nature Chemistry，像极了爱情！

纳米技术

2020-04-27

导读：限域作用在自然界中广泛存在，其特别突出的特点是能够在温和条件中进行反应，考虑到目前催化反应中大部分需要苛刻的反应条件，从大自然中寻找答案是不二选择。事实上，在限域催化里，限域主体与限域客体之间具有十分奇妙的关系。一方面，限域主体能给客体提供相对不受干扰的反应环境，另一方面，两者之间形成的独特相互作用则可能提高相应反应的速率及选择性。

从某种角度来说，这何尝不是一种陪伴、一种守候、一种保护，又何尝不是一种相互影响、不离不弃、矢志不渝。这样看来，限域催化是不是像极了爱情？

最近，Nature Chemistry和Nature Nanotechnology（综述）先后上线了针对材料限域作用的文章。下文对此做出了详细解读，供读者品鉴其奥妙之处。

第一作者：Hiroki Takezawa

通讯作者：Hiroki Takezawa，Makoto Fujita

通讯单位：东京大学

研究亮点：

1. 反应物分子和MOF形成化学计量比的复合结构。

2. 反应物在MOF的孔中官能团发生扭曲，实现了预活化，能实现温和条件反应。

研究背景

酰胺有机分子官能团的旋转能垒较高、具有较高的化学惰性，这是因为官能团中N原子上的孤对电子和羰基π*反键轨道之间的强共轭作用导致的。通过改变平面结构破坏这种共轭效应，酰胺分子的物理/化学性质得以改变。但是通过外力作用扭转分子中的平面结构非常困难，通过蛋白质折叠的酰胺扭曲作用是实现温和气氛中蛋白剪切、水解的关键过程。

当酰胺分子发生扭曲时，酰胺分子中N原子上的孤对电子和羰基官能团的π*轨道发生扭曲，因此更容易和亲核试剂进行反应，目前有少量关于合成扭曲的酰胺分子，但是从机理出发活化酰胺进行反应的研究并没有很多。

拟解决或者拟探索的关键问题

通过限域作用实现改善酰胺水解反应活化能。

成果简介

有鉴于此，东京大学的Takezawa, H.，Fujita, M.等报道了在自组装的笼中扭曲结构稳定的酰胺分子，通过将二级酰胺分子引入T_d结构的笼中，结果显示顺式扭曲的酰胺分子比反式扭曲的酰胺分子更容易形成，通过单晶Ｘ射线衍射方法得以验证（扭曲角度达到34°），通过扭曲作用，酰胺水解反应速率得以提高。

 图1. 文献示意图

要点1：研究出发点和基础

使用T_d结构的疏水多孔材料，该笼结构之前报道有以下反应活性：将两个线性分子正交排列，铬染料（chromic dye）的打开/闭合转移（open/closed equilibrium shift），拥挤的烯烃的亚稳态扭曲构象（a metastable twisted conformation of an overcrowded alkene）。笼材料上的三氮杂苯配体和π客体分子之间构造了V型三明治结构区域，反式芳基酰胺分子进入笼材料会转变为顺式结构分子，并形成准S₄立体结构二聚体构建T_d立体结构。

要点2：酰胺和MOF的复合结构的生成

20 mM笼材料（Pd金属和三氮杂苯有机配体组成的MOF）（1a）和5倍量的酰胺分子（2a）分散在D₂O溶液中，并在100 ℃中加热1 h，除去未反应的酰胺分子，使用¹H NMR方法得到反应的酰胺为25 %，并形成1a·(2a)₂结构。反应后，溶液的颜色由淡黄色变为橘红色，说明笼和酰胺之间的电荷转移作用。

图2. 反应设计scheme

 图3. MOF的合成示意图

要点3：限域分子结构表征

¹H NMR结果显示，笼的立体结构由T_d转变为C₁，同时酰胺分子以C₁立体结构形成二聚体。对不同的酰胺和笼之间的作用进行表征，结果显示笼对酰胺有选择性：富电子的酰胺更容易结合到笼中，这是由于笼具有缺电子特征，富电子酰胺和笼有更好的相互作用 。

X射线表征分子结构。通过单晶X射线衍射方法对笼中的2a分子结构进行表征，分析显示笼中有两种C₂立体结构酰胺分子，并且两种C₂立体结构分子构成C₁二聚结构。酰胺产生了C-N-C-C之间的34°，30°二面角，这种π-π堆叠结构之间的电荷转移是体系颜色变化的原因。

NMR表征。π-π堆叠导致2b酰胺分子的氢原子酸性变化，顺式酰胺分子、反式酰胺分子的芳基氢化学位移为5.4~3.5 ppm和8.2~5.6 ppm。2c酰胺分子同样以顺式/反式（1：1）比例与笼形成1a·(2c)₂结构。与之不同，2d酰胺分子以1a·2d形成复合物，并且2d分子以反式结构负载在笼中。

总之，通过调控酰胺的结构，发现能以不同立体结构结合到MOF的笼中，酰胺分子的电子结构（富电子）是与本文中MOF（缺电子型）结合的条件。调控酰胺取代基的组成和结构，能够调控分子在MOF笼中的结构。

图4. 酰胺和MOF结合scheme 

图5. 限域扭曲酰胺结构表征 

要点4：酰胺水解反应

限域酰胺的水解反应。将限域有酰胺分子的复合结构在100 mM NaOH的D₂O中于60 ℃中进行水解反应，生成对应的酸和胺。对比反应结果显示，限域在笼中的产物的反应速率得以大幅度改善，水解反应有3~14倍速率的提高。

图6. 限域扭曲酰胺在碱性体系中的水解反应

要点5：前期重要工作

 图7. Science 2006, 312, 251. DOI:10.1126/science.1124985

小结

限域作用在自然界合成中普遍存在，是实现温和条件合成的最关键的因素，限域作用最主要的作用是降低反应活化能，和调控反应的发生进程。人工合成中使用限域作用能够显著改善反应选择性反应条件。

参考文献

Takezawa, H., et al. Enhanced reactivity of twisted amides inside a molecular cage，Nat. Chem. 2020,

DOI：10.1038/s41557-020-0455-y

https://www.nature.com/articles/s41557-020-0455-y

作者简介：

Makoto Fujita（藤田诚），于1987年在东京工业大学获得工学博士学位，于1988年在千叶大学就职，1999年在名古屋大学获得教授职位，2002年来到东京大学执教至今。Fujita是和MOF执牛耳者Omar Yaghi比肩的金属有机材料大师，于2018年获得“诺贝尔奖风向标”之誉的“沃尔夫奖（Wolf Prize）”的化学奖。是世界上领先开发自组装化型超分子络合物，以及由此产生的独立空间的热点化学研究，可以说该领域世界第一人。Fujita教授侧重于用金属和有机配体构造大孔的离散结构，以及使用金属有机框架（MOF）结构吸附天然产物并解析其结构，开发了大孔超分子笼（Cage）和结晶海绵（Crystal Sponge，也称“晶体海绵”）

主页: http://fujitalab.t.u-tokyo.ac.jp/home_e/

第一作者：Angela B. Grommet

通讯作者：Rafal Klajn

通讯单位：以色列威兹曼科学研究所

限域分子的物理和化学性质会发生改变，限域作用在生命的起源中扮演重要作用，生命过程能在温和条件中持续的进行复杂生物活性反应，以色列魏茨曼科学研究所Rafal Klajn等发现人工限域作用中同样能够展现这种高反应活性，并对这种人工体系中的合成限域反应作用进行总结。

本文要点：

1）对纳米限制效应影响合成系统化学反应性的方式进行了分类。在纳米限域下，可以通过调节化学性质来提高反应速率、提高选择性和稳定反应物质。纳米限域效应实现方法：组装到纳米空间、孔道、口袋、通道中；将分子局限在二维材料表面上。具有限域作用的体系包括：化合物体系-穴状配体，分子盒，柱状芳烃，葫芦科，空泡蛋白和半胡萝卜素；自组装体系-配位笼，氢键环境，蛋白质。COF、MOF体系具有整体均一的孔结构，囊泡和胶束、双层脂质、纳米聚合物体系展现出不规则性。

限域作用有效的改善了催化反应活性（反应速率、对映体选择性）：提高孔区域或界面区域反应物的浓度、外界刺激响应的反应器（通过外界刺激，反应物会富集在特定区域内，并改善了反应速率）、提升催化剂的浓度或将催化剂限制在区域内、改善催化剂和反应物之间的相互作用稳定性（有时，催化剂和反应物能同时组装到限域范围内，并因此具有更强的相互作用；催化剂和反应物同样可以同时在界面上富集，实现提高催化反应活性）。类似于生物酶的催化作用，限域作用的催化反应动力学过程遵循Michaelis-Menten动力学过程，遵照该机理，产物的脱除过程是决速步骤。限域作用会对产物的选择性起到调节作用（产物的大小、结构），此外对笼内部进行修饰构建手性空间，能够实现对映选择性反应过程。此外，限域的中间体物种会得以稳定，并无法过度反应，防止大量副反应产物。

2）限域效应也会导致物理性质的变化。发光体的荧光、染料的颜色可以在限制条件下调节。发光过程中的电子给体-受体之间的相互作用同样受到和催化反应类似的作用，其中弱相互作用（π-π堆叠、范德瓦尔斯力）明显改变，抑制了分子的转动过程（分子转动是导致量子产率降低的重要因素），并降低了分子之间的相互作用（阻止了分子聚集导致的荧光淬灭作用）。

3）限域作用能在不改变限域分子结构的情况中调节电化学性能。当分子限域到和电有相互作用的体系中，分子的还原电极电势会改变，并且限域材料能够和分子之间实现电荷传递作用，当这种作用形成长程作用时，会实现电荷转移作用的导电能力。在限域作用中，分子之间会产生独特的电相互作用，并且当分子之间能够相互接触时，这种作用更加显著。这种电相互作用在C₆₀分子体系中研究较深入。此外，TCNQ（7,7,8,8-四氰基喹二甲烷）通过氰基和MOF中的金属结合实现电相互作用，结果显示材料导电性提高了6个数量级。

参考文献

Angela B. Grommet, et al. Chemical reactivity under nanoconfinement Nat. Nanotechnol. 15, 256–271 (2020).

DOI：10.1038/s41565-020-0652-2

https://www.nature.com/articles/s41565-020-0652-2