家里蹲4个月，该减肥啦！13篇NSC正子刊展示减肥新技术和肥胖的危害
文墨
2020-05-05
目前，肥胖在全世界呈流行趋势，肥胖不仅会影响体型形象，对人类身体、心理健康同样有不可忽视的影响。肥胖是指体重明显超重和皮下脂肪层过厚，是体内脂肪积累过多而导致的一种不健康的状态。有关肥胖的定义，比较普遍的认为肥胖是一种常见的、明显的、复杂的代谢失调症，是一种可以影响整个有机体正常功能的生理过程。有关研究已查明许多疾病与肥胖有关。比如，Ⅱ型糖尿病、心血管病、骨关节病、高血压、免疫功能受损、癌症等。随着体重增加，患病的概率也在上升。肥胖研究正得到越来越多的关注，在此，奇物论编辑部收集了部分关于肥胖的研究成果，供大家学习交流。（PS: 马上就要回学校了，还是赶紧减减身上的肉(我知道大家都有的），跟对象、同学、导师见面时，让他们知道你在家是有学习的！而且跟他们说你每天都在关注奇物论最新前沿！！）
1.Nature Commun.: 无线光遗传学可通过刺激非典型脂肪的生热作用来预防肥胖 冷刺激和随后激活的β-肾上腺素能受体（β-AR）会有效刺激脂肪组织的生热作用并增加全身能量消耗，β3-AR激动剂作为一种能刺激脂肪组织产热的减肥药物，已经得到了广泛的研究。但是，β3-AR途径的全身激活不可避免地会增加血压，这是心血管疾病的重要危险因素，因此限制了其在肥胖症治疗中的应用。为了在不受外部刺激的严格时空控制下激活脂肪生热，于此，加州大学旧金山分校Shingo Kajimura和斯坦福大学Ada S. Y. Poon等人报道了一种可植入的无线光遗传学设备，该设备绕过β-AR途径并选择性触发脂肪细胞中的Ca2+循环。1）皮下脂肪组织中的无线光遗传学刺激有效地激活了Ca2+循环脂肪的生热作用，并增加了人体的能量消耗，而没有冷刺激。2）明显地，光诱导的脂肪生热足以保护小鼠免受饮食诱导的体重增加。本研究提供了第一个概念证明，即通过激活非典型的生热作用，脂肪特异性的冷模拟可以预防肥胖。
Tajima,K., et al. Wireless optogenetics protects against obesity via stimulation ofnon-canonical fat thermogenesis. Nat Commun 11, 1730 (2020).
https://doi.org/10.1038/s41467-020-15589-y2.Nature Commun.：植入自动力的迷走神经刺激装置用于控制体重刺激体内迷走神经在调节食物摄入量和治疗肥胖症方面具有重要的应用前景。Yao等人展示了一个可植入的迷走神经刺激系统，它无需电池的并可以对胃的运动产生自发的反应。该迷走神经刺激系统由附着在胃表面的柔性生物纳米发生器组成，它可以产生两相电脉冲来响应胃的蠕动。该装置产生的电信号可以刺激迷走神经传入纤维来实现减少进食和控制体重的目的。这一策略在大鼠模型上得到了成功的验证。在100天内，大鼠的平均体重被控制在350克左右，比空白对照组低了38%。这项工作通过一个智能化自动力的系统将神经刺激与器官功能联系起来，并实现了高度有效的体重控制。
Yao,G., et al. Effective weight control via an implanted self-powered vagus nervestimulation device. Nature Communications, 2018
https://doi.org/10.1038/s41467-018-07764-z3.Nature：GDF15调节二甲双胍对体重和能量平衡的影响二甲双胍是世界上处方最广泛的抗糖尿病药物，也可有效预防高危人群中的2型糖尿病。60％以上的这种作用归功于二甲双胍持续降低体重的能力。二甲双胍降低体重的分子机制尚不清楚。近日，英国剑桥大学Stephen O’Rahilly、Anthony P. Coll等研究人员，发现GDF15介导二甲双胍对体重和能量平衡的影响。在两项独立的随机对照临床试验中，研究人员发现二甲双胍可提高GDF15的循环水平（最近发现GDF15通过脑干限制性受体来减少食物摄入并降低体重）。在野生型小鼠中，口服二甲双胍可增加循环中的GDF15，而GDF15的表达主要在远端肠和肾脏中增加。在野生型小鼠中，二甲双胍阻止了对高脂饮食的体重增加，但在缺乏GDF15或其受体GFRAL的小鼠中却没有。在肥胖、高脂饮食的小鼠中，二甲双胍减轻体重的作用被GFRAL拮抗剂抗体所逆转。二甲双胍对依赖GDF15的能量摄入和能量消耗都有影响。在没有GDF15作用的情况下，二甲双胍保持了降低循环葡萄糖水平的能力。总之，二甲双胍可提高GDF15的循环水平，这对于其对能量平衡和体重的有益作用是必需的，而GDF15作为其化学预防剂的主要贡献者。
AnthonyP. Coll, Michael Chen, Pranali Taskar, et al. GDF15 mediates the effectsof metformin on body weight and energy balance. Nature, 2019.
DOI: 10.1038/s41586-019-1911-yhttps://www.nature.com/articles/s41586-019-1911-y4. Nature Commun.：肥胖度比身体大小更能预测癌症风险身体大小和体重分布二者谁会造成更大的癌症风险目前还尚不清楚。Barberio等人研究了身体大小和形状与患癌症风险之间的关系。研究人群包括来自艾伯塔省明日项目的26,607名参与者。该实验研究包括两种主要的体型和大小测量方法：一是体重指数(BMI)，二是腰围(WC)。结果发现肥胖的男性和女性(BMI为30 kg / m-2)罹患全癌的风险比正常体重的女性分别高出33%和22，并且在性别特异性的WC结果中也观察到类似的全癌风险的增加。这表明尤其是在女性中，中心型肥胖似乎比体型更能预测罹患癌症的风险。Barberio,A.M., Alareeki, A. et al. Central body fatness is a stronger predictor ofcancer risk than overall body size. Nature Communications, 2019.https://doi.org/10.1038/s41467-018-08159-w5.Cell Metabolism：肥胖患者中谷氨酰胺促进炎症发生虽然肥胖和相关的代谢并发症与白色脂肪组织(WAT)炎症有关，但其原因尚不清楚。近日，瑞典卡罗林斯卡医学院MikaelRydén的研究小组，发现在肥胖患者中，谷氨酰胺与人类白色脂肪组织的炎症有关。研究人员提出猜想：细胞所处代谢环境可能是导致肥胖的一个重要决定因素。为了验证此猜想，研究人员比较了81名肥胖和非肥胖妇女白色脂肪组织（WAT）释放的代谢物。研究发现谷氨酰胺在肥胖人群中下调并且与恶性WAT表型负相关。体内和体外实验都表明，谷氨酰胺降低了脂肪细胞和WAT中促炎基因的转录和蛋白水平以及WAT中巨噬细胞的浸润。人脂肪细胞的代谢组学和生物功能分析表明，谷氨酰胺减弱了糖酵解作用，降低了尿苷二磷酸N-乙酰葡糖胺（UDP-GlcNAc）的水平。UDP-GlcNAc是O-连接β-N-乙酰葡萄胺（O-GlcNAc）的翻译后修饰的底物，O-GlcNAc转移酶介导该反应。在人脂肪细胞中进行的功能性研究实验将谷氨酰胺的减少、核蛋白的O-GlcNAcy化和促炎性转录反应联系起来。该研究揭示了谷氨酰胺代谢与肥胖患者中WAT炎症有关。3）高谷氨酰胺在体外可以减少人脂肪细胞的糖酵解和炎症反应；4）核O-GlcNAc糖基化(O-GlcNAcylation) 将谷氨酰胺与脂肪组织炎症联系起来。
PaulPetrus, et al. Glutamine Links Obesity to Inflammation in Human WhiteAdipose Tissue. Cell Metabolism, 2019.DOI: 10.1016/j.cmet.2019.11.019https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30663-16.Cell Metabolism：脂肪酸氧化对肥胖相关乳腺癌的影响尽管肥胖对癌症的发展至关重要，但肥胖对抗肿瘤免疫反应的负面影响在很大程度上仍是未知的。近日，美国希望之城综合癌症中心Hua Yu、Saul Priceman、Chunyan Zhang的研究团队合作，发现STAT3激活诱导的CD8阳性T效应细胞脂肪酸氧化对肥胖促进的乳腺癌生长至关重要。研究人员发现，由CD8阳性T效应细胞中激活的STAT3驱动的脂肪酸氧化（FAO）增加对于肥胖相关的乳腺癌进展至关重要。自发性乳腺癌的肥胖小鼠中的T细胞Stat敲除或用FAO抑制剂治疗会降低FAO，增加糖酵解和CD8阳性T效应细胞功能，从而抑制乳腺癌的发展。此外，CD8阳性T细胞中的PD-1结合可激活STAT3以增加FAO，从而抑制CD8阳性T效应细胞的糖酵解和功能。最后，富含乳腺脂肪细胞和脂肪组织的瘦素通过激活STAT3-FAO和抑制糖酵解，下调CD8阳性T细胞效应子的功能。研究人员发现，由瘦素和PD-1通过STAT3驱动的脂肪酸氧化增加在抑制CD8阳性T效应细胞糖酵解和促进肥胖相关的乳腺癌发生中起关键作用。
ChunyanZhang, et al. STAT3 Activation-Induced Fatty Acid Oxidation in CD8+ TEffector Cells Is Critical for Obesity-Promoted Breast Tumor Growth. CellMetabolism, 2019.DOI: 10.1016/j.cmet.2019.10.013https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30604-77.Nature Med.：MRAP2基因突变与贪吃型肥胖有关G蛋白偶联受体辅助蛋白MRAP2与啮齿动物的能量控制有关，特别是黑素皮质素-4受体。尽管已在肥胖症患者中报道过了一些MRAP2突变，但它们对肥胖的功能影响仍然难以捉摸。近日，法国里尔大学AmlieBonnefond、Philippe Froguel等研究人员合作，发现MRAP2功能缺失突变是伴随高血糖和高血压的贪吃型肥胖的病因。通过对9418名个体的MRAP2基因进行大规模测序，研究人员确定了23种罕见的杂合变异体，它们与成年人和儿童的肥胖风险增加有关。每个变体的功能评估表明，功能丧失的MRAP2变体对单基因性贪吃肥胖症、高血糖症和高血压具有致病性。这与其他单基因产生的饥饿型肥胖形成了鲜明对比，包括黑色素皮质素4受体缺乏。MRAP2中功能丧失突变所产生的的多种代谢作用可能是由于的各种组织中（包括胰岛在内）MRAP2调节的不同G蛋白偶联受体的失效所致。
MorganeBaron, et al. Loss-of-function mutations in MRAP2 are pathogenic in hyperphagicobesity with hyperglycemia and hypertension. Nature Medicine, 2019.DOI: 10.1038/s41591-019-0622-0https://www.nature.com/articles/s41591-019-0622-0B类G蛋白偶联受体是治疗慢性疾病的主要靶点，包括糖尿病和肥胖症。活性受体的结构揭示，肽激动剂深入受体核心，导致细胞外环3和跨膜螺旋6和7的顶端向外移动，跨膜螺旋1向内移动，细胞外环2重组和跨膜螺旋6细胞内侧向外移动，导致G蛋白相互作用和激活。近日，澳大利亚莫纳什大学Denise Wootten、Patrick M. Sexton和日本东京大学Radostin Danev等研究人员，解析了可与胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体结合的非肽激动剂TT-OAD2的结构。该结构揭示了一个未知的非肽激动剂结合口袋，其中细胞外环和跨膜螺旋的重组不依赖深跨膜结构域口袋中的直接配体相互作用。不同于肽激动剂，TT-OAD2表现出偏向激活作用类似于G蛋白活化动力学和信号传导。在该结构内，TT-OAD2突出到受体核心之外，与脂质或去垢剂相互作用，可能为该类化合物临床疗效的独特激活动力学提供了解释。这项工作改变了人们对驱动B类受体激活机制的认知。
PeishenZhao, et al. Activation of the GLP-1 receptor by a non-peptidic agonist.Nature, 2020.DOI: 10.1038/s41586-019-1902-zhttps://www.nature.com/articles/s41586-019-1902-z9.Cell Metabolism：小鼠孤束核中的降钙素受体神经元通过非厌恶性饮食抑制调控能量平衡为了了解控制食物摄入的后脑途径，美国密歇根大学Martin G. Myers Jr.、英国剑桥大学Clemence Blouet等研究人员，研究了NTS中含降钙素受体（CALCR）神经元的作用。NTS Calcr的敲除取消了CALCR激动剂对食物摄入的长期抑制，但并未消除厌恶反应。类似地，激活Calcr NTS神经元减少了食物摄入和体重，但是（不同于相邻的Cck NTS细胞）未能促进厌恶，这表明Calcr NTS神经元介导了对食物摄入的非平均抑制。虽然Calcr NTS和Cck NTS神经元均通过投射到PBN减少了进食，但Cck NTS细胞激活了厌恶性CGRP PBN细胞，而Calcr NTS细胞则激活了独特的非CGRP PBN细胞。因此，Calcr NTS细胞抑制了通过非厌恶性、非CGRP PBN靶标的摄食。此外，沉默Calcr NTS细胞可抑制肠肽和营养素对食物摄入的抑制，增加食物摄入并促进肥胖。因此，CalcrNTS神经元定义了一个后脑系统，其参与生理能量平衡并抑制食物摄入而无需激活厌恶系统。
WenwenCheng, et al. Calcitonin Receptor Neurons in the Mouse Nucleus TractusSolitarius Control Energy Balance via the Non-aversive Suppression of Feeding.Cell Metabolism, 2020.DOI: 10.1016/j.cmet.2019.12.012https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30677-110.Science Advances：利用干细胞分化为白色/米色脂肪细胞的胞外小泡进行细胞重编程干细胞来源的细胞外小泡(EVS)为再生医学的干细胞治疗提供了替代方法。有鉴于此，韩国汉阳大学的YongWoo Cho、韩国成均馆大学的Dong-Gyu Jo等研究人员，将分化过程中产生的干细胞EV开发为通过诱导组织特异性分化而用作无细胞治疗系统。1）人脂肪干细胞(HASCs)在向白色和米色成脂分化(分别为D-EV和BD-EV)过程中，通过切向流过滤分离出EV。D-EV和BD-EV分别能成功诱导HASCs分化为白色脂肪细胞和米色脂肪细胞。2）将D-EV与胶原/甲基纤维素水凝胶复合移植到BALB/c小鼠背部，在注射部位产生大量脂滴。BD-EV治疗通过脂肪组织褐化减轻饮食诱导的小鼠肥胖。3）此外，BD-EV治疗可改善高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性和糖耐量。miRNAs负责观察到的BD-EV效应。这些结果表明，在干细胞分化为白色脂肪细胞或米色脂肪细胞的过程中分泌的EVS可以促进细胞重编程。
YounJae Jung, et al. Cell reprogramming using extracellular vesicles fromdifferentiating stem cells into white/beige adipocytes. Science Advances, 2020.DOI：10.1126/sciadv.aay6721https://advances.sciencemag.org/content/6/13/eaay6721?rss=111.Cell Metabolism：糖诱导的肥胖和胰岛素抵抗与果蝇寿命缩短无关高糖饮食会导致口渴、肥胖和代谢异常，从而导致包括2型糖尿病在内疾病以及寿命缩短。然而，肥胖和水失衡对健康和生存的影响是复杂的。有鉴于此，英国MRC伦敦医学科学研究所Helena M. Cochemé等研究人员，发现糖诱导的肥胖和胰岛素抵抗与果蝇寿命缩短无关。1）高糖会导致果蝇成年期脱水，补充水分可以充分挽救它们的寿命。相反，代谢缺陷与水无关，这表明糖诱导的肥胖与体内胰岛素抵抗（且寿命减少）之间无关。2）高糖饮食可促进尿酸（嘌呤分解代谢的最终产物）的积累，以及肾结石的形成，肾结石的形成会因脱水和生理酸化而加剧。重要的是，调节尿酸的产生以水依赖的方式影响寿命。3）此外，在人类队列中的代谢组学分析表明，饮食中糖的摄入强烈地预测了嘌呤的循环水平。这一模型解释了独立于肥胖和胰岛素抵抗的高糖饮食的病理生理学，并强调了嘌呤代谢是延长寿命的靶标。
Esthervan Dam, et al. Sugar-Induced Obesity and Insulin Resistance Are Uncoupled fromShortened Survival in Drosophila. Cell Metabolism, 2020.DOI：10.1016/j.cmet.2020.02.016https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30075-912. Nature Med.：肥胖对肿瘤发展和PD-1检查点阻断治疗期间T细胞功能的影响免疫疗法成功地改变了传统的癌症治疗的模式。但是，由于只有百分之一的病人对免疫疗法有好的反应，因此及时评估治疗的结果是非常必要的。肥胖症现在也十分流行，它被认为是造成某些恶性肿瘤的主要危险因素之一。而人们对于肥胖症对免疫反应的影响以及在其癌症免疫治疗方面的作用知之甚少。Wang等人证明了在多个物种和肿瘤模型中，肥胖会导致免疫衰老、肿瘤发展和PD-1介导的T细胞功能障碍的增加。然而矛盾的是，肥胖也与PD-1/PD-L1阻断治疗在荷瘤小鼠和临床癌症患者中的疗效增加有关。这些发现可以有助于人们增强对肥胖引起的免疫功能障碍及其对癌症的影响的理解。这些数据表明肥胖对癌症的影响是两面的：会导致更高水平的免疫功能障碍和肿瘤发展；但也有更强的抗肿瘤疗效产生。
Wang,Z.M., et al. Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumorprogression and PD-1checkpoint blockade. Nature Medicine, 2018.https://www.nature.com/articles/s41591-018-0221-5肥胖是胰腺导管腺癌（PDAC）的主要危险因素，但是，肥胖如何以及何时促进PDAC的进展尚不清楚。有鉴于此，美国耶鲁大学医学院的Mandar Deepak Muzumdar等研究人员，发现内分泌-外分泌信号促进肥胖相关的胰腺导管腺癌。1）利用原发小鼠模型，研究人员证明了肥胖在PDAC早期发展中具有因果关系和可逆作用，并表明肥胖显著增强了肿瘤的发生，而遗传或饮食诱导的减肥则阻止了癌症的发展。2）人类和鼠样品的分子分析确定了肥胖的微环境影响，即促进肿瘤发生，而不是产生新的驱动基因突变，这些影响包括与肥胖相关肿瘤中胰岛细胞的显著适应性。3）具体来说，研究人员确定了响应肥胖的肽激素胆囊收缩素（Cck）在β细胞中的异常表达，并表明胰岛Cck促进致癌Kras驱动的胰腺导管肿瘤发生。该研究认为，PDAC的进展是由局部肥胖相关的肿瘤微环境变化驱动的，并且在PDAC的发展中提示了胰岛素以外的内分泌-外分泌信号传导。Katherine Minjee Chung, et al. Endocrine-Exocrine Signaling Drives Obesity-Associated Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Cell, 2020.DOI：10.1016/j.cell.2020.03.062https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30395-0
