Science：伊利司莫分子传输Cu治疗脑膜炎

纳米技术

2020-05-11

德州农工大学Vishal M. Gohil, James C. Sacchettini等最近在Science上发表了伊利司莫分子在治疗脑膜炎中的应用可能性。约翰霍普金斯大学医学院Svetlana Lutsenko对这个工作进行新闻报道，对伊利司莫分子（elesclomol）对脑膜炎（Menkes disease, MNKD）的改善作用进行总结。

文章要点：

（1）Cu在人体生理学中起到重要作用，并且Cu是正常大脑生长中无法取代的元素。细胞对Cu的应用包括多种过程，呼吸、髓鞘的生成、免疫反应、伤口的愈合、神经递质的合成等过程。铜转运蛋白能够通过多种方法将Cu传输穿透生物膜，将其传递到细胞和组织中，其中关键的组成部分是三磷酸腺苷（ATP7A）。该组分在脑膜炎的过程中被抑制而无法进行，这导致大脑中缺Cu，并引发神经退行性疾病和早亡。Cu补充方法无法有效的治愈脑膜炎病人，这是由于补充的Cu在传输过程被抑制的过程中无法进入细胞中，特别是大脑中的细胞。Guthrie等在诊治过程中发现伊利司莫这种小分子能够克服这种Cu无法传输的现象，改善大脑中的缺Cu现象，减轻缺乏ATP7A老鼠的病死率。

（2）对Cu在人体中的作用并未得到广泛关注，这是由于正常生活中Cu的需要摄入量偏低（1~2 mg/day），并且Cu在基因畸变中的例子非常少。1993年报道了脑膜炎/威尔森氏症中Cu在人体的生理作用，建立了蛋白中Cu传输和Cu分布过程。脑膜炎和威尔森氏症中分别对应于Cu的缺少和Cu的过量，这些病症都是由于Cu传输蛋白无法正常工作导致的。ATP7A蛋白实现了将Cu从小肠传输到血液中，最后传输到大脑中。ATP7B蛋白将过量的Cu从肝脏从胆汁中消除。当ATP7A失活后，人体对温度的控制降低，同时导致结缔组织和脉管系统的异常形成，癫痫症，延迟发育，并在3~4年后死亡。脑膜炎通常难以治愈，确切的说，目前并没有治愈方法。Guthrie等最近发现伊利司莫这种小分子能够将铜传输通过多种生物膜，特别是在线粒体中将Cu传递到Cu蛋白酶上。

（3）蛋白酶对Cu含量的变化异常灵敏，在脑膜炎中，线粒体代谢蛋白-细胞色素c氧化酶展现出还原性能，由于线粒体功能障碍导致了脑膜炎的神经退行性疾病，因此对细胞色素c氧化酶的重新工作是脑膜炎得以治愈的前体。Guthrie等发现伊利司莫有效的改善了细胞色素c氧化酶的活性，改善了大脑的工作神经病学相关功能，降低了实验老鼠的死亡率。作者发现，伊利司莫分子通过与Cu配位，起到了Cu的输送作用，并且未显示对实验老鼠有毒性作用。

Guthrie等通过相关研究给出了确定的证据证明这种小分子具有改善组织中Cu的代谢。其中比较重要的现象是，随着时间变化过程Cu-伊利司莫会被代谢，因此需要摄入更多的分子来维持Cu蛋白酶的工作。

伊利司莫（Elesclomol）是一种触发癌细胞凋亡的氧化应激诱导剂。化学名称为丙二酸-1,3-二[2-甲基-2-(苯基硫酮甲基)酰肼]（1,3-Bis[2-methyl-2-(phenylthioxomethyl)hydrazide]propanedioic acid或者

N'1, N'3-dimethyl- N'1, N'3-di(phenylcarbonothioyl)malonohydrazide），分子式为C₁₉H₂₀N₄O₂S₂。该分子之前被发现在阻碍氧化磷酸化从而抑制黑素瘤中有作用。

参考文献

1. Svetlana Lutsenko*

Sending copper where it is needed most，Science 2020, 368 (6491), 584-585

DOI：10.1126/science.abb6662

https://science.sciencemag.org/content/368/6491/584

2. Liam M. Guthrie, Shivatheja Soma, Sai Yuan, Andres Silva, Mohammad Zulkifli, Thomas C. Snavely, Hannah Faith Greene, Elyssa Nunez, Brogan Lynch, Courtney De Ville, Vinit Shanbhag, Franklin R. Lopez, Arjun Acharya, Michael J. Petris, Byung-Eun Kim, Vishal M. Gohil*, James C. Sacchettini*

Elesclomol alleviates Menkes pathology and mortality by escorting Cu to cuproenzymes in mice，Science 2020, 368 (6491), 620-625

DOI：10.1126/science.aaz8899

https://science.sciencemag.org/content/368/6491/620