追逐催化之圣杯，狂发2篇Science和2篇Nature Chemistry
微著
2020-05-18
在合成化学中，C-H键的功能化应用的需求主要是在具有不同空间和电子特性的多个C-H键中直接进行选择性的单个C-H键活化，以便合成复杂分子时有效减少副产物的生成。在有机分子的非反应性C-H键上安装官能团一直是合成化学的一项重要挑战。无论是催化反应还是非催化反应，都发生在苄基、烯丙基、一级和二级C-H键上，但是一级C-H键的无定向官能化作用更强，电子含量更低，发展得更慢。一级C-H键比二级或三级C-H键均强得多。因此对能够将氢原子或氢化物分离出来的催化剂或酶的活性最低。然而，催化剂可以改变化学反应发生的部位，特定种类的碳烯的插入可能优先发生在具有空间位阻催化剂的一级C-H键中，而不是二级C-H键中。由于烷基硼酸酯可以形成多种类型的产物，因此具有非常规的选择性并具有潜在的合成价值，但一级C-H键的硼化通常要求底物为溶剂或大量过量，而且没有在潜在反应性官能团存在的情况下发生。
有鉴于此，美国加州大学伯克利分校John Hartwig教授等人设计制备了一种由2-甲基菲罗啉连接的铱催化剂，其活性使得底物为限制试剂进行主C-H键的无定向硼化，以及当主C-H键缺失或受阻时，强的二级C-H键的硼化。要点1. 在生成的碳-硼键上的反应说明，硼化作用导致在有机分子之前无法达到的位置上安装大量的碳-碳和碳-杂原子键。以底物作为限制试剂，在有机分子中最强的烷基C-H键上以无定向的方式引入一系列官能团，并在βC-H键上引入杂原子。要点2. 含有2-甲基菲咯啉配体的铱催化剂可以使反应加速50-80倍，这种速率的提高使得主要的C–H键与作为限制剂的烃选择性地发生硼化反应。另外，该反应对饱和杂环中的β-C-H键也具有异常的选择性。在生成的碳-硼键上的反应表明。要点3. 当主C-H键缺失或被空间位阻阻断时，含有乙醚、硅醚、亚胺、氨基甲酸酯、胺、酮和缩醛功能的底物在主C-H键或未激活的次级C-H键处进行了硼化。而且，该催化剂还能使大量处于β位置的饱和杂环以杂环作为限制试剂进行硼化反应。总之，该工作提出了一种使主烷基C-H键无定向硼化的方法，扩展了无定向C-H键的硼化作用。Raphael Oeschger et al. Diverse functionalization of strong alkyl C–H bonds by undirected borylation. Science, 2020.
DOI: 10.1126/science.aba6146http://doi.org/10.1126/science.aba6146而在不久之前，多个长期深耕C-H活化的课题组在该领域取得了一些重要进展，现摘录如下：1. Science: 英国剑桥大学报道铱催化选择性芳环C-H键活化反应同时利用手性分子构建手性中心大量的金属催化剂应用了手性配体用于手性催化反应，实现了对映性产物的选择性生成。手性分子离子对在非对映性有机催化反应中也是构建手性分子的重要方法，在1980年代，通过手性阳离子催化剂和阴离子中间体反应物结构进行立体选择相转移催化开始得以应用（J. Am. Chem. Soc. 1984 106, 446–447.）。随后实现了对迈克尔加成反应、阿德尔加成反应、曼尼希反应、氟化反应、烷基化反应等手性对映体合成反应。在最近一段时间，逆转策略（inverse strategy）被发现在手性反应中非常成功（Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 534–561. Nat. Chem. 2012, 4, 603–614.），该方法通过手性阴离子和阳离子中间体配合。特别是当利用这种策略同时与过渡金属配合协同催化，能够在过渡金属催化官能团化反应的同时，构建手性中心，实现在一步反应中同时进行官能团化和手性控制。英国剑桥大学的Robert J. Phipps等报道了新型手性配体的设计（磺酸基联吡啶阴离子配体和手性阳离子手性配体），并将其与铱金属催化剂协同作用，实现芳基硼基化反应的同时构建手性苯甲基和手性芳基磷酸中心。Robert J. Phipps之前还报道了通过底物和手性配体分子中的磺酸盐之间的氢键作用实现构建手性结构的同时，实现硼基化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 13351–13355）。最近，余金权通过巧妙的接力策略（ingenious relay strategy）策略实现了对苯甲基的手性控制，同时在芳环上进行芳基化反应（Nature, 2018, 558, 581-585），但是该反应中需要用到~50 % mol量的手性配体分子，反应需要在回流温度条件中发生。（1）该反应中能够对非手性的苯甲基、苯甲酰基、磷酸酰基实现手性化，且在手性化的同时对芳基进行硼基化反应。该反应在室温条件下发生，利用[Ir(COD)OMe]2作为硼基化催化剂。随后，通过进一步反应，实现了将硼酸酯官能团氧化为-OH，或者转化为氰基。在优化的反应条件中，反应产物一般能得到87~90 %的ee值。对不同温度条件下（-10 oC~10 oC），反应的收率和手性修饰能力有所区别，说明有机阴阳离子对和原料底物之间的相互作用在反应中的重要影响。对手性有机离子对分子在构建手性结构中的作用进行了对照实验。当反应中用到的配体为中性的联吡啶（非负电性的磺酸联吡啶），反应产物不体现手性中心。当手性阳离子用Br-中和后加入反应体系中，反应产物的对映体ee值降低为58 %。Georgi R. Genov, James L. Douthwaite, Antti S. K. Lahdenperä, David C. Gibson, Robert J. Phipps*. Enantioselective remote C–H activation directed by a chiral cation. Science，2020，367，1246-1251. DOI:10.1126/science.aba1120https://science.sciencemag.org/content/367/6483/12462. Nature Chemistry: Scipps研究所余金权报道远离官能团的惰性C-H键活化选择性对特定分子的特定位点进行C-H键活化对化学家而言是构建复杂有机分子的远大目标。其中，一个可行的目标是活化惰性碳原子上的惰性C-H键，由于缺少位阻效应和电子效应的区分，使得高选择性的在惰性C-H键上进行官能团化反应非常困难。Scipps研究所的余金权报道了难以发生反应的杂环化合物上C-H键的活化。1） 设计了催化体系和催化过程：通过远端导向性官能团模板和非稳定的降冰片烯(Norbornene)中间体过程实现对远端的特定惰性C-H键进行活化。2） 该反应过程对多种杂环化合物分子都有效（包含抗白血病药、苯丙酸衍生物）。Shi, H., Lu, Y., Weng, J. et al. Differentiation and functionalization of remote C–H bonds in adjacent positions. Nat. Chem. (2020). DOI:10.1038/s41557-020-0424-5https://www.nature.com/articles/s41557-020-0424-53. Nature Catalysis: 埃默里大学报道双环[1.1.1]戊烷C-H键官能团化反应双环[1.1.1]戊烷（bicyclo[1.1.1]pentanes，BCP）分子中有强张力的碳环，这种特殊结构分子的合成和性质在之前的很长一段时间得到了广泛的关注，目前构建BCP结构的分子依然具有极高难度。BCP分子中的近端立体中心在文献中通常需要化学计量比的手性助剂。最近，普林斯顿大学报道了光还原-Cu金属双催化体系对双环[1.1.1]戊烷上的C-H键进行活化反应（Nature, 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-2060-z）。埃默里大学的Huw M. L. Davies等报道了通过双铑手性催化剂Rh2(S-TCPTAD)4和重氮化合物反应，合成手性结构BCP分子的创新方法。(1）作者使用对叔丁苯基双环[1.1.1]戊烷作为反应底物，二氯甲烷作为溶剂，使用双铑催化剂，对反应温度、重单化合物的取代基结构进行调节。在37 oC下，使用Rh2(S-TCPTAD)4作为催化剂，目标反应的产率为99 %，ee值为90 %。对重氮化合物原料分子的结构进行调控，并探索了反应的收率和ee值变化，取得了中等到高的反应收率和中等到高的ee值。(2）通过密度泛函理论对双环[1.1.1]戊烷中的C-H键插入中间体过渡态能量进行比较，对双铑催化剂和双环[1.1.1]戊烷生成的中间态物种能量进行比较。结果显示，反应优先在三级碳上发生，这是因为其生成这种过渡态的能量较低。Zachary J. Garlets; Jacob N. Sanders; Hasnain Malik; Christian Gampe; K. N. Houk; Huw M. L. Davies*. Enantioselective C–H functionalization of bicyclo[1.1.1]pentanesNat Catal (2020) DOI: 10.1038/s41929-019-0417-1https://www.nature.com/articles/s41929-019-0417-14. Nature Chemistry: 通过催化活化C(sp3)-H的路径对三级胺分子进行修饰三级胺的合成在有机合成中是十分重要和具有挑战性的方法学。英国剑桥大学化学系的Matthew J. Gaunt教授课题组最近在Nature Chemistry上全文刊发了最新研究进展。他们通过将三级有机胺分子中N原子的γ-位点上的C-H键进行活化实现芳基修饰，能够对有机胺分子中烷基组分的修饰方法提出新方案，该方法具有广泛的应用前景。1） 发现了一种简单易得的Pd(II)配体在活化γ-位点上的C-H键中非常有效。2） 通过简单易得的初始分子生成各种结构的立体结构的γ-芳基烷基胺，并体现了非常高的选择性。Jesus Rodrigalvarez, Manuel Nappi , Hiroki Azuma, Nils J. Flodén, Matthew E. Burns, Matthew J. Gaunt. Catalytic C(sp3)–H bond activation in tertiary alkylamines. Nat. Chem., 2020, 12, 76-81DOI:10.1038/s41557-019-0393-8https://www.nature.com/articles/s41557-019-0393-8
