UCLA顾臻教授近期部分研究成果

NanoLabs

2020-05-24

顾臻，博士，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）生物工程系教授、NIH生物技术/生物医学与工程培训项目主任。

顾臻团队致力于将生物材料设计，生物大分子工程以及微/纳米工程整合到新的药物输送策略中，且应用刺激响应系统以剂量、空间和时间控制的方式来输送和或释放治疗剂。

以下是课题组研究的主要方向：

1. 生物响应性材料/制剂

2. 癌症免疫疗法

3. 细胞疗法

4. 智能胰岛素输送

5. 生物启发和仿生设计

团队目前的研究重点是利用生理学进行生物响应性药物的递送。

以下为顾臻教授课题组近期部分研究进展，包括纳米医药和微针贴片，供大家学习和交流！

纳米医药

1. ACS Nano：靶向给药Notch抑制剂可减轻肥胖引起的葡萄糖耐受不良和肝纤维化

随着肥胖型2型糖尿病(T2DM)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)发病率的持续增加，对药物治疗的需求变得迫切。然而，为这些慢性疾病寻找和开发新的治疗策略的努力与安全性的需要相平衡，阻碍了临床翻译。这两种疾病的共同病理之一是肝脏中Notch信号通路的不适应性重新激活。γ-分泌酶抑制剂的缺口拮抗可有效抑制NASH的肝糖生成，减轻肝纤维化，但其肝外副作用，尤其是杯状细胞化生，限制了其治疗效果。

有鉴于此，美国加利福尼亚大学的顾臻和美国哥伦比亚大学的LiQiang、Utpal B. Pajvani等研究人员，开发了一种纳米颗粒介导的递送系统来靶向肝脏γ分泌酶抑制剂(GSI NPs)。

本文要点

1）GSI NP的应用减少了饮食诱导的肥胖小鼠的肝脏葡萄糖的产生，并减轻了喂食NASH引起的饮食的小鼠的肝纤维化和炎症，没有明显的胃肠道毒性。

2）通过改变给药方法，这些结果为改变以前不能耐受的药物的用途提供了概念验证，以解决肥胖引起的T2DM和NASH临床环境中未得到满足的需求。

Lauren R. Richter, et al. Targeted Delivery ofNotch Inhibitor Attenuates Obesity-Induced Glucose Intolerance and LiverFibrosis. ACS Nano, 2020.

DOI：10.1021/acsnano.0c01007

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsnano.0c01007

2. Science Advances：通过DNA介导的生物反应编辑递送CRISPR-Cas12a用于调节胆固醇

CRISPR系统已成为功能强大的生物技术工具，在基础研究和药物学中发现了多种应用。然而，有效递送系统的可用性严重阻碍了CRISPR系统的治疗性转化。除广泛研究的CRISPR-Cas9外，CRISPR-Cas12a还是一种有效的基因组编辑工具。然而，为CRISPR-Cas12a开发有效的非病毒递送系统仍然具有挑战性。

成果简介：

于此，加州大学洛杉矶分校顾臻教授、Wujin Sun等人展示了一种基于DNA纳米分子（NC）的载体，可用于传递Cas12a/CRISPR RNA（crRNA）核糖核蛋白（RNP）来调节血清中的胆固醇水平。

具体设计：

DNA-NC可通过DNA-NC与crRNA的互补作用，有效地负载Cas12a/crRNA-RNP。阳离子聚合物层的加入使DNA模板核浓缩，并允许进一步涂覆电荷反转聚合物层，这使得该组装在生理pH下带负电，但在酸性环境下恢复为正电荷。

实验结果：

当选择Pcsk9作为靶基因时，由于其在调节血清胆固醇水平方面的重要作用，体内可观察到有效的Pcsk9破坏（~48%），显著降低Pcsk9的表达，获得胆固醇控制的治疗效果（约有45%的胆固醇降低）。

综上所述，这种载体提供了一种平台策略，可以通过应用适当的靶向配体而适于靶向其他器官。crRNA还可以被重新编程以靶向其它感兴趣的基因，用于治疗不同的疾病，并且CRISPR-Cas12a的高度多样性可以方便地同时靶向多个基因。

WujinSun， et al. CRISPR-Cas12a delivery by DNA-mediated bioresponsiveeditingfor cholesterol regulation. Sci. Adv. 2020

DOI:10.1126/sciadv.aba2983

https://advances.sciencemag.org/content/6/21/eaba2983

微针贴片

3. Nature BME:胰岛素贴片2.0 | 一天贴一次，全球4亿糖尿病患者的福音(深度解读)

UCLA顾臻教授团队于近日开发出新一代的经皮智能胰岛素贴片——“智能胰岛素贴片2.0”。该胰岛素贴片只有硬币大小（5 cm²），易于工业生产制造，可实现临床相关剂量的和快速葡萄糖依赖性的胰岛素释放，调节葡萄糖释放时间可超过20h。

具体设计：

在这种葡萄糖反应微针（GR-MN）贴片中，整个微针聚合物基质是以苯硼酸（PBA）作为葡萄糖响应成分。重要的是，研究人员将胰岛素、单体和交联剂（EGDMA）的混合物通过非常方便的原位光聚合方法形成聚合基质，以获得足够的胰岛素载量供临床使用。

PBA能与葡萄糖可逆地相互作用生成环硼酸酯。即：当暴露在高血糖条件下时，聚合物基质中的负电荷增加，并导致微针溶胀，然后将胰岛素快速扩散到皮肤组织中。而在正常血糖条件下，基质不再溶胀和静电相互作用的恢复，可减缓胰岛素释放速率，降低了低血糖的风险。

个人简介

顾臻，博士，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）生物工程系教授、NIH生物技术/生物医学与工程培训项目主任。本科、硕士毕业于南京大学化学系及高分子科学与工程系；2010年于UCLA获得工学博士学位；同年博士后受聘于麻省理工学院化工系/Koch癌症综合研究院、哈佛大学医学院，师从Robert Langer教授。2018年前，任教于北卡罗莱纳大学教堂山分校/北卡州立大学联合生物医学工程系，获评Jackson Family杰出讲席教授（Distinguished Professor）。其指导的“iMedication-智能医药实验室”研究方向包括蛋白质递药系统、生理响应材料、免疫治疗制剂、细胞治疗策略等。目前已发表学术论文180余篇，申请专利80余项（授权公司30余项）。

顾臻教授曾获“斯隆研究奖”、国际药物控释学会（CRS）“青年学者奖”、美国糖尿病学会（ADA）“青年教授奖”及“Pathway”研究奖、美国生物医学工程学会（BMES）“细胞/分子生物工程创新者奖”等。2017年获美国国务院颁发的亚太经合组织（APEC）创新、研究与教育科学奖（ASPIRE）评选美国区亚军。《麻省理工科技评论》曾将其评为“TR35全球杰出创新者”。2019年当选美国医学与生物工程院（AIMBE）Fellow。其团队首次报道了“智能胰岛素贴片”（Smart Insulin Patch）的原型并推动其临床转化，相关研究图片曾入选《科学》杂志年度十大科技图片。目前担任《Nano Research》副主编及《Advanced Biosystems》、《Advanced Therapeutics》、《化学进展》、《Medicinein Drug Discovery》等杂志的编委，并任CRS仿生递药专委会主任。

课题组网站：https://imedicationlab.net/