Nature评述：借助大型数据库对人类DNA的分析

纳米技术

2020-05-30

自从十九世纪格雷戈尔·孟德尔从自家豌豆植物中发现有的开白色花，有的得到皱纹的种子，传统生物学中对自然选择和人类外力干预对DNA序列影响的行为进行研究。虽然遗传学家长期以来能够通过X射线、化学品、基因编辑工具等对果蝇引发基因突变，但是对人的基因编辑方法较少。研究者无法通过对人体引入基因突变，研究者只能够通过自然方法，比如在DNA序列中搜索变体，通过数据研究变体是否和性状和疾病有关。由于目前基因测序方法变得越来越快速和便宜，这些人类基因的研究正变得越来越复杂，相关数据也变得更多。

就在5月底的一周，Nature上线了三篇关于人类基因研究的文章，对数量惊人的125748个外显子组（exomes，蛋白质编码的相关基因）和15708种全基因组应用。这项研究尝试确定人类基因中必不可少的基因，并为理解遗传性疾病的产生的根源和如何规避遗传疾病提供帮助。

本文要点：

（1）

由于这项研究中应用了大规模的数据库，因此作者能够对特定基因如何免于功能丧失突变进行解释。这个方法能对新鉴定基因的功能进行研究，并指认可能导致疾病的突变，从而找到合适的药物进行治疗。

作者通过对一种在帕金森症中有影响的LRRK2基因进行评价，（N. Whiffin et al. Nature Med. 2020 https://doi.org/10.1038/s41591-020-0893-5）。变异DNA显示提高了LRRK2蛋白的活性，并引发了患病的几率，这个研究结果让研究者发现，通过将这个基因切断可能降低患病风险。但是切断该基因是否产生危害性，因为该基因分布在大脑和其他组织中？通过对140000种基因和外显子组进行分析，作者发现多种自然发生的DNA序列变体能引发切断LRRK2。这个结果说明相关切断LRRK2的药物可能对人体没有危害。

（2）

为了理解该问题，需要大量的样本，由于DNA序列中的变体对这种重要的基因消除的数量可能非常稀少，该过程需要更多的参与者。目前的研究结果中，约一半的个体样本是欧洲人，同时依然缺少中亚、大洋洲、中东等地区的个体样本，这导致一些DNA变体可能未被发现。gnomAD数据库是个特别出色的数据库，集成了Estonian Biobank的200000例个体样本、UK Biobank的500000例个体样本。但是仍然需要将更多其他地区的个体样本囊括进来。通过以上方法，研究者能够对DNA样本更好的应用，厘清其中对人体有害或有利的部分。

参考文献

editorial

A milestone in human genetics highlights diversity gaps, Nature 2020, 581, 356

DOI: 10.1038/d41586-020-01551-x

https://www.nature.com/articles/d41586-020-01551-x