Nature: 破局半世纪难题，皮肤移植技术取得振奋人心进展！

小奇

2020-06-05

皮肤组织工程研究始于1975年，当时一项具有里程碑意义的研究表明，可以从人的皮肤表皮（表皮）中分离出称为角质形成细胞的细胞，并且该细胞群在培养过程中得以扩展(Cell 6, 331–343 (1975))。大约十年后，从烧伤患者中分离出的角质形成细胞被移植回了它们，以挽救生命，永久性植入,也就是我们现在所知的皮肤移植手术。

皮肤不止于表皮细胞
为了使这种基于细胞的方法进一步发展，移植皮肤除了表皮外还必须包括正常皮肤中发现的更多成分：毛囊、产生色素的黑素细胞、汗腺、神经、肌肉、脂肪和免疫细胞，以及表皮细胞。在培养和生物工程移植物中重建皮肤的其他成分是一项尚需解决的生物医学挑战。

于此，来自波士顿儿童医院Karl R. Koehler等人利用来自干细胞生物学和毛囊发育领域的研究来生成近乎完整的皮肤类器官，类器官是在实验室中生长的自组织组织，模仿皮肤的发育。 类器官已被生长以模仿各种器官，包括肠，肺，肾和脑。因为器官由许多细胞类型组成，所以类器官通常由多能干细胞形成，它们具有形成所有成年细胞类型的能力。这些可以是胚胎干细胞或诱导性多能干细胞，它们是通过将成年细胞重新编程为类胚胎状态而产生的。相关成果发表在Nature杂志上。

逐步调节

研究人员优化了从人多能干细胞产生包含两种成分的皮肤类器官所需的培养条件。作者们依次向干细胞中添加了生长因子。首先，他们使用BMP4和转录因子TGF-β的抑制剂诱导表皮的形成。接下来，他们用生长因子FGF2和BMP抑制剂处理细胞，以诱导形成颅神经嵴细胞，从而形成真皮。

然后，细胞在球体中生长。70多天后，毛囊开始出现，最终产生毛发。大多数毛发都是由黑色素细胞染色的，黑色素细胞也是由颅神经嵴发育而来的与毛囊相关的组织（例如皮脂腺，神经及其受体，肌肉和脂肪）也发达，导致在盘子中形成非常完整的皮肤。然而，缺少的一个组成部分是免疫细胞，它们通常存在于毛囊内和毛囊周围，在皮肤中扮演着不同的角色。

示意图

实验表明：这些类器官实际上可能模拟头皮皮肤，同时也强调，通过改变细胞生长的培养条件，可以定制作者的方案，生成具有不同身体部位特征的皮肤。另外也是分析各种生物途径在皮肤发育中作用的完美工具。

在体内试验说明了将皮肤类器官引入伤口以促进愈合和防止疤痕，或将其移植到缺乏毛发的区域的激动人心的潜力。

图|异种移植时皮肤类器官经历囊性到平面的转变

不足与展望

但是呢，在这种治疗方法成为现实之前，还有几个问题。例如，头发的生长效率和重复性如何？一旦移植，最终形成毛囊需要多少细胞？另外，类器官植入前需要140天时间去培养，这可能会阻碍工作的治疗潜力。因为烧伤患者不能等那么长时间才能进行皮肤移植。还有就是本研究形成的毛发太小了；所使用的多能干细胞也存在不良效果的副作用。

尽管有这些不足之处，但该研究朝着“治愈”人类秃顶迈出的重要一步，并为其他更大的治疗可能性铺平了道路。这项工作为临床转化带来了巨大的希望——我们相信研究最终会看到这一希望的实现。

另外，值得注意的是，就在前天，6月2日，匹兹堡大学医学院的d Alejandro Soto-Gutierrez等人利用人类志愿者的皮肤细胞，在体外制造出了功能齐全的迷你肝脏，然后移植到大鼠体内。在这个概念验证实验中，实验室制作的器官在动物宿主体内存活了4天，相关成果发表在Cell Reports上。

参考文献：

1. Lee, J.,  et al. Hair-bearing human skin generated entirely from pluripotent stem cells. Nature (2020).

 https://doi.org/10.1038/s41586-020-2352-3

2. Kazuki Takeishi, et al., Assembly and Function of a Bioengineered Human Liver for Transplantation Generated Solely from Induced Pluripotent Stem Cells. Cell Reports 2020.

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107711