作者解读 | 双管齐下！纳米疫苗接种新策略，快速抑制恶性肿瘤生长！
张凌宵
2020-07-14
“疫苗结节”的形成对于免疫应答的维持有重要作用，但也因此导致疫苗诱导抗肿瘤免疫应答速率过慢，从而无法有效抑制恶性肿瘤的快速生长。如何在不改变疫苗组分的前提下，使疫苗能够快速诱导并维持强烈的抗肿瘤免疫应答，是当前肿瘤治疗性疫苗研究的难点之一。为此，中国科学院过程工程研究所刘瑞田研究员、昆士兰大学澳大利亚生物工程与纳米技术研究所许志平教授和张凌宵博士等人首次提出联合静脉免疫（IV-VAC）和皮下免疫（SC-VAC）的肿瘤疫苗接种新策略，成功实现强烈的抗肿瘤免疫应答的快速诱导与维持。
团队的前期研究充分证明新型“CpG-水滑石（C-LDH）协同佐剂”具有很高的佐剂活性，能够显著增强疫苗诱导抗肿瘤免疫应答的能力（Biomaterials, 2014, 35: 9508-9516）。同时，借助于“白蛋白包覆”技术（J. Mater. Chem. B, 2015, 3: 3331-3339），LDH疫苗能够在体内保持良好的分散状态，在皮下注射后主动迁移至淋巴结，显著提高了疫苗的抑瘤效率（Biomaterials, 2018, 174: 54-66）。基于上述研究，本工作分别制备了用于小鼠E.G7-OVA淋巴瘤和B16F10黑色素瘤免疫治疗的CO-LDH（OVA抗原）和CT-LDH（BSA-Trp2抗原）纳米疫苗，通过体内实验证实纳米疫苗接种新策略显著提升疫苗的抑瘤效率。1）“IV初免 + SC加强”（IV + SC）的疫苗接种策略（即在肿瘤早期使用IV-VAC进行初次免疫，随后使用SC-VAC进行免疫加强），能够在肿瘤早期快速诱导机体产生强烈的抗肿瘤免疫应答来抑制肿瘤生长，并在SC-VAC的帮助下维持并逐步加强免疫强度。这种疫苗接种新策略表明，相同的疫苗仅通过优化免疫接种策略，即可显著提高疫苗的抑瘤效率。
2）疫苗在IV-VAC时被脾脏迅速捕获（<1天），而在SC-VAC时则主要停留在注射位点，缓慢刺激皮下免疫细胞和淋巴结（dLNs）。体内研究表明，IV-VAC可快速诱导强烈且偏向Th1的免疫应答，但免疫持续性较差；SC-VAC缓慢诱导偏向Th2的免疫应答，但免疫应答逐步增强且持久。
3）在免疫预防E.G7-OVA淋巴瘤实验中，在IV + IV或SC + SC疫苗接种策略下，与IV + SC策略一样，疫苗均有充足的时间来诱导强烈的抗肿瘤免疫应答，从而有效预防肿瘤生长。类似地，当疫苗以肌肉注射或腹腔注射方式接种时，小鼠体内均未观察到肿瘤生长。这表明疫苗的免疫应答诱导快慢是决定治疗性肿瘤疫苗疗效的关键。
4）在免疫治疗中晚期B16F10黑色素瘤时，通过单次同时IV-VAC和SC-VAC（IV/SC）接种疫苗，能够同时刺激二级淋巴器官（脾脏和dLNs），从而快速诱导强烈的抗肿瘤免疫应答来迅速抑制小鼠中晚期肿瘤（~500 mm3）生长。这种IV/SC同时接种策略相对前述IV + SC前后接种策略，能够在更短时间内诱导更高水平的抗肿瘤免疫应答。在临床上，或许可以结合现有的疫苗，通过对中晚期肿瘤患者采用IV/SC同时接种方式进行多次免疫治疗来有效延缓肿瘤生长，从而为选择最佳的治疗方案提供足够的时间窗口。
Lingxiao Zhang, et al. Nanovaccine’s rapid induction ofanti-tumor immunity signifcantly improves malignant cancer immunotherapy. NanoToday, 2020, 35, 100923.https://doi.org/10.1016/j.nantod.2020.100923
