Angew：以PDIA3为抗癌靶点的镓（Ⅲ）复合物

文墨16

2020-07-25

近年来，镓(III)类药物因其与铁依赖性抗癌活性的相关性而在癌症治疗中获得了发展势头。合理选择配体对于设计具有提高口服生物利用度、抗肿瘤疗效甚至与简单Ga(III)盐不同作用机制的Ga(III)药物至关重要。有鉴于此，北京大学张俊龙等人首次描述了平面四齿Salen配体((salen=2,3-bis[(4dialkylamino-2-hydroxybenzylidene)amino]but-2-enedinitrile)) 以及不稳定的轴向溶剂配体的Ga(Ⅲ)配合物，其在体外和体内均表现出与顺铂相当的肿瘤生长抑制作用。

本文要点：

1) 研究发现，Ga-1的抗癌活性最高，并且比顺铂具有更强的细胞毒性作用。Ga-1通过被动扩散途径进入细胞，定位于内质网、线粒体和溶酶体。

2）共聚焦荧光显微镜和免疫印迹试验结果表明，Ga-1触发了内质网应激和线粒体功能障碍，表现为大量的Ga²⁺释放，ROS的产生，线粒体的形态变化以及生物标志物蛋白的上调。

3）寡核苷酸微阵列分析表明，[Ga(Salen)]Cl的细胞内靶点可能是蛋白质二硫键异构酶(PDIA3)，这一点得到了使用可点击的Ga-1-a探针的化学蛋白质组学实验的支持。

4）免疫印迹证实了Ga-1与PDIA3的直接相互作用，酶学检测表明Ga-1对PDIA3的活性有剂量依赖性的抑制作用。

这项工作为设计和合成平面四齿配体支持的基于Ga的药物提供了一条新的途径，并揭示了PDIA3抑制是触发内质网应激、线粒体功能障碍和随后的细胞死亡的一个重要靶点。

Jun-Long Zhang, et al. A Gallium(III) Complex that Engages Protein Disulfide Isomerase A3 (PDIA3) as an Anticancer Target. Angew. Chem. Int. Ed., 2020.

DOI: 10.1002/anie.202008432

https://doi.org/10.1002/anie.202008432