免疫检查点阻断耐药性肿瘤如何破？Kataoka院士用临床纳米药物制胜！

NanoLabs

2020-08-10

胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤。GBM的标准一线治疗，包括手术、辅助放疗和化疗，只能带来很小的生存获益。因此，免疫检查点抑制剂（ICIs）作为一种潜在的治疗方法，如抗PD1抗体（aPD1）、nivolumab和pembrolizumab，已成为研究的热点。然而，ICIs的有效性却很少见，只有不到10%的患者表现出长期的疗效。这些不良结果与GBM的突变率低、免疫抑制细胞因子水平高以及T细胞浸润减少有关，特别是由于磷酸酶和张力蛋白同系物（PTEN）的丢失和癌症干细胞样细胞（CSCs）的高发病率有关。另一方面，免疫活性信号的表达和某些免疫细胞亚群的侵袭已被证明能使GBM转变为对ICIs有反应的热肿瘤。因此，通过改变GBM微环境，将冷免疫抑制的GBM转化为T细胞炎症的热肿瘤是克服ICIs耐药性的主要目标。

化学疗法具有通过促进抗原性和佐剂性以及抑制免疫抑制途径来增强肿瘤免疫原性的潜力。引发免疫原性细胞死亡（ICD）的药物特别受关注，因为它们会释放损伤相关的分子模式（DAMP），以进一步增强佐剂性，激活强大的先天性和适应性抗肿瘤免疫应答。但是，由于全身性注射ICD诱导药物可能会削弱ICIs对因淋巴清除而导致的GBM的抗肿瘤作用，因此建议将局部药物注射与免疫疗法结合使用。考虑到颅内给药存在很大的局限性和侵袭性，迫切需要开发能够促进GBM免疫原性，同时避免免疫抑制副作用，从而大大提高针对GBM的免疫疗法的反应率和疗效的全身化学治疗策略。

纳米医学是通过时空控制药物活性以提高免疫疗法功效来开发选择性GBM治疗的有前途的方法。鉴于此，东京大学Kazunori Kataoka院士、Horacio Cabral等人研究了临床相关的胶束纳米药物结合ICD诱导的蒽环类表阿霉素（Epi）将冷GBM转化为热肿瘤以与ICI协同作用的能力。相关成果发表在ACS Nano上。

安全性

Epi被选为ICD诱导剂，因为最近临床试验验证了蒽环类药物可诱导ICD使肿瘤对PD1/PD-L1阻断敏感。蒽环类药物也是体外抗GBM活性最高的药物之一，尽管由于不良的药代动力学和临床脑肿瘤在肿瘤组织中的积累有限而显示出有限的功效。值得注意的是，蒽环类药物在直接注射入脑肿瘤区域或修饰为白蛋白结合前药后在临床上显示出疗效，这表明如果将足量的GBM给药，Epi可能是有效的。Epi装载的胶束（Epi/m）旨在在肿瘤组织中积累并在肿瘤内pH下释放其有效载荷，同时避免了在生理pH下的药物泄漏，从而节省了健康组织并增加了肿瘤活性剂量。这些胶束的增强的安全性和功效促进了它们转化为I/II期临床研究，在这些研究中，它们在实体瘤患者中显示出更高的功效和更低的副作用。

图|摘要示意图

90％的小鼠能够存活超过70天

通过全身注射Epi/m，在具有正常PTEN表达（GB261-luc）的GBM模型中，Epi / m（按Epi计为5 mg / kg）加上抗PD1抗体（5mg / kg）可使所有小鼠存活超过70天，大大延长了生存时间。在此模型中，用PBS处理的小鼠在30天内死亡，仅用抗PD1抗体（5 mg / kg）处理的小鼠可使40％的小鼠存活至少70天，而Epi / m（5 mg /kg的小鼠） Epi基准）导致80％的小鼠存活超过70天。相比之下，在PTEN缺陷模型（CT2A-luc）中，Epi/m（按Epi计为5 mg /kg）加上抗PD1抗体（5 mg / kg）仅导致30％的小鼠存活超过70天，其他对照组均没有明确的生存效果。当剂量增加至15 mg/kg Epi / m（以Epi为基础）并与抗PD1抗体（5 mg/ kg）组合时，90％的小鼠能够存活超过70天，从而显着延长了小鼠的寿命生存。结果表明，通过将冷GBM转变为热肿瘤，全身施用Epi/m可以增强aPD1疗法以延长生存期，甚至在ICI耐药性的GBM中也能达到治愈效果。

图|Epi / m增强aPD1对抗PTEN阳性和PTEN阴性GBM的功效

图|Epi / m将冷PTEN阴性CT2A-luc原位肿瘤转化为热肿瘤

综上所述，蒽环类药物，如Epi，与ICIs的联合应用目前正处于广泛的临床研究中，因为这些药物具有以下免疫增强作用：

（i）诱导ICD，增加IFNγ的产生，并诱导小鼠树突状细胞和T细胞的肿瘤浸润；

（ii）使肿瘤细胞对自然杀伤或T细胞攻击；

（iii）诱导各种癌细胞衰老，这也增加了它们对抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞的敏感性。

然而，蒽环类药物严重甚至危及生命的骨髓抑制被认为是免疫抑制剂。Epi/m可以减少骨髓抑制，促进新的抗肿瘤免疫细胞的生成，并且在超过最大耐受剂量的自由药物下工作。最近的I期临床研究表明，Epi/m对各种实体瘤患者具有良好的耐受性，并且比传统的表阿霉素制剂具有更低的毒性。事实上，在第二阶段研究中，Epi/m的推荐剂量高于Epi的标准剂量（分别为170和50-120 mg/m²）。目前，Epi/m在晚期实体瘤或晚期转移性或不可切除软组织肉瘤的I/II期临床试验中正在进行评估（NCT03168061）。考虑到提高ICIs疗效的高临床需求，该结果进一步鼓励将Epi/m+aPD1组合应用到人体研究中。