硅酸盐所常江Science子刊：边烧边修复，生物活性玻璃测出最佳肿瘤治疗温度！

小奇

2020-08-10

光热疗法（PTT）是一种新兴的肿瘤治疗方法，具有诸多优势。然而，在传统的PTT中，很难精确地测定体内肿瘤部位的温度。在PTT过程中，过高的温度会损害周围的健康组织，而低温则不能完全杀死肿瘤细胞。因此，如何在原位确定光热温度，使肿瘤在不损伤周围正常组织的情况下完全消除，是实现最有效光热治疗的关键问题之一。另外，基于纳米颗粒的PTT静脉注射疗法也面临着靶向肿瘤部位的挑战。因此，开发具有原位测温功能和促进创面愈合活性的光热植入式材料对PTT技术的临床应用具有重要意义。

具有近红外（NIR）发光的掺杂稀土的生物材料在发光生物分析，生物标记和荧光成像方面具有独特的优势。最近，一些研究表明，荧光材料具有温度敏感性，可以用作检测生物体温度的温度传感器。在镧系元素稀土离子中，钕（Nd³⁺）离子具有特殊的性能。例如，在808 nm激光的激发下，Nd³⁺离子不仅可以产生热能，而且还可以发射红外荧光，这使其成为制备具有光热和荧光测温特性的双功能材料的理想选择。

先前的研究表明，钙硅基生物活性陶瓷和复合材料在刺激细胞增殖、上调血管生成基因表达、促进组织再生和伤口愈合方面显示出高活性。

假设将钕（Nd）掺杂到硅酸钙（CS）系统中能否形成一种具有新功能的材料呢？

成果简介：

鉴于此，中科院上海硅酸盐研究所常江研究员等人设计了一种具有光热性能、荧光温度监测性能和组织修复活性的Nd-Ca-Si生物玻璃系统和可注射的玻璃/藻酸盐复合水凝胶，并在肿瘤部位进行了注射并达到了最佳效果。光热性能可实现最佳的肿瘤治疗，并具有生物活性，可在PTT期间修复受热损伤最小的组织。相关成果发表于Science Advances期刊上。

图1. 研究设计

光热与荧光线性相关

Nd-Ca-Si（Nd-BG）生物玻璃是通过无容器加工（CP）技术（图1）制备的，图2的物化表征表明，发现所获得的Nd-BG玻璃与不掺Nd的CS-BG玻璃相比具有优异的光热和荧光特性。在连续照射808 nm激光的情况下，Nd-BG玻璃的温度显着升高，其最终温度达到112°C以上，且具有出色的光热稳定性，另外，Nd-BG粉末在1062 nm处具有最大荧光发射强度，这与生物热范围内的温度呈线性相关，这对于体内温度监测性能的应用至关重要。

图2. Nd-BG粉末的光热和荧光性质

制备复合水凝胶

考虑到体内应用，研究人员进一步设计和制备了Nd-BG2 /藻酸盐可注射复合水凝胶。可注射的水凝胶可以很容易地注射到肿瘤部位，从而避免了植入过程中的手术损伤。在808 nm激光辐射（1.5 W cm^-2）下，复合水凝胶的温度迅速升高，最终达到60°C，并在5分钟内保持稳定。此外，在生物热范围内，Nd-BG2复合水凝胶在1062 nm处显示出与Nd-BG2玻璃相似的线性荧光强度/温度相关性。这些结果表明藻酸盐（SA）聚合物组分不影响Nd-BG2玻璃的性能。

研究人员下一步继续研究复合水凝胶的研究组织类型和厚度对其是否产生影响。研究发现，尽管不同的组织对荧光强度的影响不同，但荧光强度与通过不同动物组织的复合水凝胶温度之间的线性关系仍然存在。

图3. Nd-BG2复合水凝胶的体外光热/荧光性质

53℃疗效最佳！

考虑到肿瘤类型，位置和周围组织环境的多样性，至关重要的是确定最佳的PTT治疗温度，以获得对正常组织造成最小热损伤的最佳治疗效果。研究发现，在48°C或更高温度下治疗时，肿瘤的生长明显受到抑制，但是，肿瘤在第7天复发，并在第14天体积增长了52倍。相反，Gel 53°C和Gel 60°C组的肿瘤完全消失，并且在14天内没有再出现。而且，Gel 53°C相对于Gel 60°C的损伤更少。另外，在真皮和皮下区域观察到许多肉芽组织，这表明组织修复过程的开始，表明该生物活性复合水凝胶具有在PTT治疗期间增强烧伤伤口愈合。

后面的动物实验进一步证明了，Nd-BG2 / SA复合水凝胶不仅具有光热和温度测量功能，而且还具有再生生物活性以增强烧伤愈合。还表明，在小鼠皮下肿瘤模型中，53°C是PTT治疗的最佳治疗温度，具有最佳的肿瘤消融和最小的组织烧伤损伤。

图4. 水凝胶在体内不同温度下的光热抗肿瘤作用

值得注意的是，由于不同的肿瘤/周围组织环境，针对不同动物类型和部位的不同肿瘤类型和位置的最佳PTT温度可能会有所不同，因此需要进一步的研究以鉴定特定的治疗温度。

小结：

综上所述，本文使用CP技术将Nd-Ca-Si生物玻璃和生物陶瓷合成为具有光热、荧光测温和生物活性功能的新型多功能生物材料。由于荧光强度与温度之间呈线性相关关系，因此该材料可用于在肿瘤部位进行原位温度测量的PTT。对于体内消融应用，制备了具有相同功能的可注射/可植入Nd-BG玻璃/藻酸盐复合水凝胶。通过水凝胶的温度测量功能，确定了小鼠模型的最佳PTT温度在53°C，在该温度下，肿瘤被完全消除，而周围的正常组织仅受到了最小程度的烧伤。此外，由于复合水凝胶的再生生物活性，在PTT期间诱导了轻微受损组织的再生。研究结果表明，这种多功能生物材料不仅可以作为具有温度监测和组织修复功能的植入式医疗器械在PTT肿瘤治疗中具有潜在的应用价值，而且可以作为温度监测材料用于其他类型的热疗法的原位温度测量。

个人简介：

常江，博士、研究员、博士生导师，国际生物材料学会联合会终身荣誉会士(Fellow),英国皇家化学会会士(Fellow),美国医学与生物工程院会士(Fellow)，国际可注射骨和关节生物材料学会副主席，中国生物材料学会常务理事。全国外科植入物和矫形器械标准化技术委员会组织工程医疗器械产品分技委委员。国际学术期刊“材料化学B” (Journal of Materials Chemistry B)副主编，“生物材料与组织工程” (Journal of Biomaterials andTissue Engineering)亚洲区主编，“生物材料”(Biomaterials), “生物医用材料与工程” (Bio-medical Materials andEngineering)编委。1991年德国达姆施达特技术大学获博士学位，1991年至1999年先后在德国卢卑克医科大学博士后，新西兰奥克兰大学研究员，美国纽约大学受研究助理教授，美国强生公司损伤修复技术中心研究员。2000年12月至今中国科学院上海硅酸盐所研究员。

研究领域：生物材料，包括医用植入材料和组织工程材料，骨科植入材料，创伤敷料（针对难愈合创面如糖尿病溃疡的生物活性创伤修复材料），纳米生物材料，药物缓释材料，生物材料与细胞的相互作用。

主持和完成20多项国家和省部级科研项目，包括国家“973”，“863”项目，科技部重点研发计划项目，国家自然基金委重大、重点项目，上海市重大项目，中科院先导专项，中科院重要方向性项目，国家自然基金委、中科院、上海市国际合作项目等。在国际学术期刊发表学术文论400余篇，英文专著章节11篇，主编英文专著2部，申请国家发明专利84项，国际PCT专利3项，其中46项已经获得授权。曾获第四届中国侨界贡献奖（创新人才），第六届中国侨界贡献奖（创新团队）。2019年度获得中国生物材料学会科学技术奖一等奖。