Langer大佬Science子刊封面：良“方”妙药只需一针，脉冲式释药实现有效治疗肿瘤！

小奇

2020-08-17

免疫检查点阻断（ICB）的出现对癌症治疗产生了深远的影响，有几种药物获得了美国FDA的批准。尽管前景广阔，但ICB的临床益处仍然受到应答率低的限制。已经提出了改善TIL浸润和先天免疫系统活化的策略作为组合疗法，以进一步提高ICB的应答率。在许多先天性免疫途径中，干扰素基因刺激因子（STING）的激活对增加TILs和提高ICB的抗肿瘤效果具有重要意义。

STING途径的激活是通过识别细胞质DNA来启动的。cGAMP合酶可检测细胞质DNA，并产生第二个信使cGAMP，然后与STING结合，通过tank-binding kinase 1（TBK1）/干扰素调节因子3（IRF3）触发信号级联反应，产生I型干扰素和其他细胞因子。大量证据表明，在临床相关的肿瘤模型中，肿瘤内注射STING激动剂可激发有效的抗肿瘤免疫力。因此，目前正在进行一期临床试验（NCT02675439、NCT03172936和NCT03010176）单独使用或联合使用ICB治疗晚期实体瘤和淋巴瘤患者。

在目前的临床试验中，STING激动剂的给药方案包括多次肿瘤内注射（例如，在28天的时间内进行三次注射，或者每9周一个治疗周期，每周一次注射），长达2年才能达到治疗目的功效。针打多了，而患者就不依从了。此外，多次肿瘤内注射将基于STING激动剂的治疗方法的范围限制为易于获得的肿瘤类型，并存在破坏肿瘤微环境（TME）和血管网络的风险，有可能促进癌细胞的外渗和转移。

那么，能否实现只需单次注射就可有效治疗肿瘤呢？

鉴于此，麻省理工学院Robert Langer院士、Daniel G. Anderson和Ana Jaklenec等人通过将PLGA工程化为立方微粒，开发了一种多剂量药物输送平台。该平台可在不同的时间间隔释放一定剂量的STING激动剂，这样，单次注射或植入微粒即可提供完整的治疗过程。相关成果于8月12日发表在Science Translational Medicine期刊上，并选为本期的封面。

制备技术

研究人员用软光刻技术制备了立方PLGA微粒阵列，并用一个完全封闭的腔来装载药物。简单地说，将PLGA加热并压入聚二甲基硅氧烷（PDMS）模具中，形成具有内腔的微粒基底，其体积容量相当于4 nl。然后，使用压电分配器将水性药物或模型药物填充到这些基底中，压电分配器可以分配大约100 pl的体积。药物溶液中的水成分由于体积小而迅速蒸发，这为填充额外的货物提供了空间。使用多个填充和干燥循环来实现最大的货物装载量。然后将填充的微粒与嵌入PDMS模具中的PLGA盖对准，并通过加热至PLGA的玻璃化转变温度（约50℃）以上进行密封。密封微粒的外部尺寸为400 μm× 400 μm × 300 μm，壁厚为100 μm。每个微粒的装载量为体积的8.4%。

图|PLGA-MP的设计与制备

脉冲式释放

从PLGA-MPs释放后，cGAMP可以保持> 95％的生物活性。而且PLGA的降解主要由水解驱动。

值得注意的是，一般实现长时间内的脉冲释放需要通过手术植入装置，而PLGA-MP的一个好处是可以使用常规针头注射它们，并且随着时间的推移会完全降解。而且，与通常使用的局部药物传递材料（例如使用双乳液溶剂蒸发技术生产的水凝胶或微粒）表现出持续的药物释放动力学不同，这些微细加工的PLGA-MP可以脉冲释放单个剂量的包封的STING激动剂。在几个月内，药物基本上没有泄漏。此外，如果再对PLGA进行加工，应该有可能扩大释放动力学库以涵盖数月甚至一年的脉动释放。

图|PLGA-MP的释放动力学

激活STING途径

在抗肿瘤实验中，结果表明，单次给药的PLGA-MP的抗肿瘤功效与在多个小鼠模型中多次注射cGAMP溶液相当。PLGA-MP可通过一系列脉冲释放的cGAMP成功激活STING途径。在多个小鼠肿瘤模型中，单次注射含有多个STING激动剂的PLGA-MPs可以有效地抑制肿瘤生长并提高生存率。单次注射多剂量PLGA-MPs可以减少肿瘤的转移。

图|单次注射cGAMP-MP可抑制肿瘤生长并延长动物存活期

扩展至不易触及的肿瘤

比较目前的临床成像介入肿瘤给药，已经证明，cGAMP-MPs可用于原位胰腺肿瘤，一次注射可有效抑制肿瘤的生长和转移。这些数据表明，cGAMP-MPs不仅有益于容易获得的肿瘤（例如，黑色素瘤），而且还为治疗主要器官癌打开了可能性。此外，在手术切除期间施用STING激动剂的微粒改善了对免疫检查点封锁疗法的反应，并使黑素瘤小鼠模型的肿瘤复发率从100％降低至25％。

图|cGAMP-MPs可以防止手术后肿瘤复发并抑制难以触及的肿瘤的生长

尽管PLGA-MP的疗效和安全性令人鼓舞，但在临床转化之前还可以改善几个方面。

1）可以增加PLGA-MP的载药量，以在单次注射中使可达到的最大剂量数增加。

2）PLGA-MP的大小和几何形状也可以进行优化，以进一步增加药物载量并允许使用较小的针头进行注射。

3）还需要研究如何大规模生产以进行转化。尽管本研究使用的软光刻广泛适用于微电子行业，但还希望可以实现车间自动化生产。

小结：

综上所述，通过将PLGA工程化为核-壳微结构，该研究为STING激动剂开发了一种完全可降解的递送系统，该系统通过消除重复注射和医生就诊，可以提高患者依从性并降低财务成本，降低转移风险，最终导致基于刺激激动剂的癌症免疫治疗的更好的效果。PLGA-MPs还将基于STING激动剂的治疗方法的范围扩大到难以触及的肿瘤，并作为预防手术后肿瘤复发的辅助治疗方法。基于PLGA为FDA批准药物，因此有望实现快速的临床转化。该平台的模块化可兼容多种药物的装载和不同时间递送。该平台还为许多其他需要频繁或重复局部治疗的疾病提供了机会。

参考文献;

XueguangLu, et al., Engineered PLGA microparticles for long-term, pulsatile release ofSTING agonist for cancer immunotherapy. Science Translational Medicine 2020.

DOI:10.1126/scitranslmed.aaz6606

https://stm.sciencemag.org/content/12/556/eaaz6606