院士集锦 | Langer、唐本忠、王中林、谭蔚泓、施剑林、陈学思、张学记、吴骊珠等人最新研究进展！

路漫研究院

2020-08-21

1. Science Translational Medicine：良“方”妙药只需一针，脉冲式释药实现有效治疗肿瘤！

在目前的临床试验中，STING激动剂的给药方案包括多次肿瘤内注射（例如，在28天的时间内进行三次注射，或者每9周一个治疗周期，每周一次注射），长达2年才能达到治疗目的功效。针打多了，而患者就不依从了。此外，多次肿瘤内注射将基于STING激动剂的治疗方法的范围限制为易于获得的肿瘤类型，并存在破坏肿瘤微环境（TME）和血管网络的风险，有可能促进癌细胞的外渗和转移。

麻省理工学院Robert Langer院士、Daniel G. Anderson和Ana Jaklenec等人通过将PLGA工程化为立方微粒，开发了一种多剂量药物输送平台。该平台可在不同的时间间隔释放一定剂量的STING激动剂，这样，单次注射或植入微粒即可提供完整的治疗过程。

XueguangLu, et al., Engineered PLGA microparticles for long-term, pulsatile release ofSTING agonist for cancer immunotherapy. Science Translational Medicine 2020.

DOI:10.1126/scitranslmed.aaz6606

https://stm.sciencemag.org/content/12/556/eaaz6606

2. Chem：以纳米片为手术刀，将肿瘤解离排出！

手术和随后的化学疗法仍然是膀胱癌治疗最常用的临床方法，具有不可避免的手术风险，化学疗法毒性和高复发率。于此，中国科学院上海硅酸盐研究所施剑林院士、胡萍副研究员等人报告了一种前所未有的肿瘤细胞分离策略，无需常规手术和化学疗法即可清除恶性膀胱肿瘤。相关成果以题为“Tumor Cell Dissociation Removes Malignant Bladder Tumors”发表在Cell子刊Chem杂志上。

整体思路：

将一种常见的金属离子螯合剂乙二胺四乙酸（EDTA）负载到神经降压素（NT）修饰的Zn-Al层状双氢氧化物（LDH）的中间层中。在NT的靶向下，这样的纳米平台显示出对膀胱肿瘤细胞的高亲和力，导致在膀胱肿瘤部位的高度选择性和有效的积累。释放的EDTA分子通过EDTA-Ca²⁺螯合作用从细胞间钙依赖性连接蛋白中剥夺了Ca²⁺，导致肿瘤分解，然后安全地从体内排泄出来，而不是使用有毒的化学药物杀死，从而确保了出色的生物安全性和异常高的效力。

抑制复发和转移

实验结果表明，所有脱落的癌细胞随尿液排出体外，在实验期间肿瘤不复发，可高效根除原位膀胱肿瘤。重要的是，无论是纳米平台还是游离的癌细胞都不会引发或促进膀胱癌细胞的转移，事实上，由于LDH的附着，转移被有效地抑制了，并且通过该治疗未发现可检测到的正常组织和器官的异常。

展望：

综上所述，提出并证明了一种特别可行的同时具有高度生物安全性的膀胱肿瘤细胞解离策略，用于使用基于EDTA的纳米平台有效治疗原位膀胱癌。所提出的肿瘤细胞分离策略以其高效、安全、可行的特点为NMIBC原位治疗提供了良好的临床应用前景，并有望在其他类型胃肠道恶性肿瘤的治疗中显示出良好的应用前景。

参考文献：

Qunqun Bao, et al., Tumor Cell Dissociation Removes Malignant Bladder Tumors. Chem 2020.

https://doi.org/10.1016/j.chempr.2020.06.013

3. NSR:脂质寡核苷酸结合物的生物应用

脂质-寡核苷酸缀合物（LONs）是功能强大的分子工程材料，可用于从生物传感器到生物医学的各种应用。它们独特的两亲结构使自组装和高保真信息传递成为可能。特别是，LON在测量细胞机械力和监测细胞行为方面具有巨大潜力。LON也是用于细胞内成像的必不可少的传感工具，并已被用于开发用于仿生工程研究的细胞表面锚定的DNA纳米结构。当掺入治疗性寡核苷酸或小分子药物时，LON有望用于靶向治疗。此外，LONs基于DNA链位移来介导囊泡的可控组装和融合，从而有助于纳米反应器的构建和大分子的输送。

在这篇综述中，湖南大学谭蔚泓院士总结了LON的一般合成策略，提供一些表征分析，并强调生物分析和生物医学应用的最新进展。还将考虑相关挑战，并为在纳米技术和材料科学应用中构建更好的功能性LON提出未来的方向。

Xiaowei Li, et al., Lipid-oligonucleotide conjugates for bioapplications. National Science Review, nwaa161, 2020.

https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa161

4. AM：抗肿瘤无药物抗癌新策略！

化疗是恶性肿瘤治疗中最重要、最不可缺少的方法之一。然而，目前使用的大多数抗肿瘤药物都有一些不可避免的缺点，包括缺乏靶向性，由于广泛的生物分布而产生严重的副作用，以及通过多种机制频繁地产生耐药性。为了克服这些限制，提高抗肿瘤药物的治疗效果，人们致力于开发基于聚合物的治疗策略，在此，中科院长春应用化学研究所陈学思、肖春生等人报道了一种由模拟宿主防御肽(HDPs)的合成多肽实现的抗肿瘤无药物抗癌策略。

本文要点：

1）此多肽在包括耐药和高转移性肿瘤细胞的12个癌细胞系中表现出广泛的抗癌活性。

2）详细的机制研究表明，阳离子抗癌多肽(ACPP)可以通过溶膜解机制在几分钟内直接诱导癌细胞快速坏死。

3）此外，还制备了一种pH敏感的ACPP两性离子衍生物(DA-ACPP)，用于体内应用。DA-ACPP在中性生理条件下的溶血作用可忽略不计，在弱酸性肿瘤环境中可转化回ACPP，从而选择性杀伤癌细胞。因此，DA-ACPP在4T1原位乳腺肿瘤模型和B16-F10黑色素瘤肺转移模型中均显示出有效的肿瘤生长抑制作用。

综上所述，合成的HDPs模拟多肽是一种安全有效的抗肿瘤药物，这为开发用于癌症治疗的无药物合成聚合物提供了新的思路。

Wei Shen, et al. Antineoplastic Drug‐Free Anticancer Strategy Enabled by Host‐Defense‐Peptides‐Mimicking Synthetic Polypeptides. Adv. Mater., 2020.

DOI: 10.1002/adma.202001108

https://doi.org/10.1002/adma.202001108

5. ACS Nano：免疫检查点阻断耐药性肿瘤如何破？Kataoka院士用临床纳米药物制胜！

纳米医学是通过时空控制药物活性以提高免疫疗法功效来开发选择性GBM治疗的有前途的方法。鉴于此，东京大学Kazunori Kataoka院士、Horacio Cabral等人研究了临床相关的胶束纳米药物结合ICD诱导的蒽环类表阿霉素（Epi）将冷GBM转化为热肿瘤以与ICI协同作用的能力。

6. Nature Chem.：利用人工无序蛋白从头工程化细胞内凝结物

内在无序蛋白（IDP）的相分离是活细胞动态控制细胞内分配的显著特征。尽管已经确定了许多新的IDP，但是在细胞中进行合理工程的进展仍然有限。为了解决此限制，美国发明院院士、杜克大学Ashutosh Chilkoti教授等人系统地扫描了天然IDP的序列空间，并设计了具有不同分子量和芳族含量的人工IDP（A-IDP），它们在体外和细胞中均表现出可变的冷凝物饱和浓度和温度浊点。

本文要点：

1）研究人员使用这些简单的原理创建了A-IDP点纹，它们能够隔离一种酶，并且其催化效率可以通过A-IDP的分子量来控制。

2）这些结果提供了一个强大的工程平台，可通过新的、相分离介导的活细胞生物学功能控制点。这是第一次能够精确定义蛋白质序列如何控制细胞内部的相分离行为

参考文献：

Dzuricky, M., et al. De novo engineering of intracellular condensates using artificial disordered proteins. Nat. Chem. (2020).

https://doi.org/10.1038/s41557-020-0511-7

7. AFM: 分子工程技术可增强AIE产生自由基并实现高性能的PDT

实体瘤中的严重乏氧和传统光敏剂（PS）的聚集导致的荧光猝灭（ACQ）限制了荧光成像引导光动力学疗法（PDT）的应用，虽然这种疗法在精确的时空控制和无创性方面有明显的优势。以自由基为基础的Ⅰ型活性氧（ROS）和新颖的聚集诱导发光特性为特征的AIE-PSs有望能解决上述问题，但使用分子工程方法在以前的报道中并不多见。

香港科技大学唐本忠院士、王志明和苏州大学附属第一医院侯建全、张卫杰等人报告了利用分子工程技术增强AIE活性自由基发生器并在缺氧条件下实现高性能的光动力学疗法。

本文要点：

1）本文提出了一种在富电子负离子π+AIE发光材料（AIEgens）中产生更强的分子内电荷转移的策略，以帮助抑制无辐射的内部转换，并促进辐射和系统间的交叉以促进自由基的生成。

2）系统而详细的实验和理论计算证明了本文的想法：协同供体的供电子能力增强，AIE-PSs在近红外荧光成像引导的肿瘤PDT中表现出更高的性能。

综上所述，本研究为设计AIE活性自由基发生器，克服PDT中ACQ和肿瘤缺氧的挑战提供了重要的参考。

Wan, Q., et al., Molecular Engineering to Boost AIE‐Active Free Radical Photogenerators and Enable High‐Performance Photodynamic Therapy under Hypoxia. Adv. Funct. Mater. 2020, 2002057.

https://doi.org/10.1002/adfm.202002057

8. Angew：有机聚合物纳米粒子用于生物体缺氧荧光检测

缺氧现象和多种疾病有相关性，成比例的缺氧检测通常基于O₂敏感的聚合物中的膦、对O₂不敏感的荧光基团结合，该探针分子通常需要价格高昂和相当复杂的合成过程。该两生色团缺氧探针通过存在含有非期望的能量传输过程，并且萤光团的稳定性有所区别。

有鉴于此，中科院物理化学技术研究所吴骊珠院士、陈玉哲等报道了呈比例的缺氧检测，通过萘二甲酰亚胺的脲基嘧啶酮BrNpA‐UPy（naphthalimide ureidopyrimidinone）桥基将单色萤光团和苄基基团相连。

本文要点：

1）通过这种四重氢键、脲基嘧啶酮骨架结构、溴修饰的萘二甲酰亚胺协同作用，实现了非常强的磷光强度（F_P=7.7 %, t_P=3.2 ms）和荧光纳米颗粒。并实现了对K_sv=189.6 kPa^-1敏感度的氧探测性能，并且测试不仅仅对溶液相兼容，同样兼容活体Hela细胞。

2）通过同时具有荧光、磷光的探针组成超分子结构，通过微乳液法合成由Ph-bisUPy和BrNpA-UPy以不同比例组成的有机缺氧检测材料，通过在氯仿中的四重氢键相互作用，UPy组分发生二聚反应，随后有机液滴在水中自组装为单个纳米粒子。通过调控Ph-bisUPy和BrNpA-UPy的比例，作者发现当Ph-bisUPy：BrNpA-UPy=5：1时，磷光量子产率达到最高值7.7 %，同时磷光寿命达到最高（3.2 ms）。

Xiao-Qin Liu, et al. Monochromophore‐Based Phosphorescence and Fluorescence from Pure Organic Assemblies for Ratiometric Hypoxia Detection, Angew. Chem. Int. Ed. 2020

DOI：10.1002/anie.202007039

https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202007039

9、AEM：超伸缩摩擦电纳米发电机可从微风（0.7–6 m s^-1）中收集能量

风能是最重要的绿色能源之一，然而，由于电磁发电机在高频下具有最佳工作效果的限制，使得目前的风能利用技术只有在风速超过3.5-4.0 m s^-1时才能发挥作用。这意味着微风无法达到当前风力涡轮机的风速阈值。

近日，中科院北京纳米能源与系统研究所王中林院士，唐伟青年研究员，陈翔宇青年研究员报道了一种高性能的摩擦电纳米发电机（TENG）通过利用其在低频下相对较高的效率来有效地从周围的微风中收集能量，尤其是在低于3 m s^-1的速度下。

本文要点：

1）由于超伸缩和穿孔电极的倍频振动，在进口风速为0.7 m s^-1的情况下，平均输出功率为20 mW m^-3，而在风速为2.5 m s^-1的情况下，平均能量转换效率为7.8%。

2）研究人员研制了一套自充电源组，并验证了TENG在各种微风环境下的适用性。

这项工作展示了TENG技术在微风能源开发中的优势，为现有风电机组和微能源结构提供了一条有效的补充途径。

Zewei Ren, et al, Energy Harvesting from Breeze Wind(0.7–6 m s^-1)Using Ultra-Stretchable Triboelectric Nanogenerator, Adv. Energy Mater. 2020

DOI: 10.1002/aenm.202001770

https://doi.org/10.1002/aenm.202001770

10. 王中林院士AM：一种可机械加工三维蜂窝结构阻燃摩擦电火灾救生织物

火灾是威胁当今公共安全和社会发展的最常见的灾害之一，如何提高火灾逃生救援能力仍然是一个巨大的挑战。

近日，中科院北京纳米能源与系统研究所王中林院士，厦门大学郭文熹副教授，东华大学汪军教授报道了一种基于阻燃缠绕纱的三维蜂窝状机织物摩擦电纳米发电机(F-TENG)。

文章要点

1）采用与传统纺织生产工艺兼容的连续空心锭花式捻线工艺制造出包纱。由此产生的3D F-TENG可以作为自供电的逃生救援系统用于智能地毯上，可以精确地定位幸存者的位置并指出逃生路线，以及时协助受害者搜索和救援。

2）作为室内装饰，独特的蜂窝编织结构设计使F-Teng织物具有优异的降噪能力。

3）3D F-TENG结合其良好的机洗性、透气性、阻燃性、耐用性和可重复性，在消防救援和可穿戴传感器以及智能家居装饰方面具有广阔的潜在应用前景。

Liyun Ma, et al, A Machine-Fabricated 3D Honeycomb-Structured Flame-Retardant Triboelectric Fabric for Fire Escape and Rescue, Adv. Mater. 2020

DOI: 10.1002/adma.202003897

https://doi.org/10.1002/adma.202003897

11. Nano Today：近红外触发的Ti3C2/g-C3N4异质结构用于线粒体靶向多模光动力疗法与光热疗法的结合

g-C3N4具有产生活性氧（ROS）的能力，是一种很有前途的光动力疗法（PDT）光敏剂（PS）。然而，令人满意的光催化活性和可见光响应限制了其体内治疗的有效性。于此，深圳大学张学记院士、北京科技大学董海峰、卢惠婷等人报道了一种用于原位产氧增强型多模PDT和光热疗法（PTT）的近红外响应二维Ti₃C₂/g-C₃N₄异质结构。

本文要点：

1）研究人员证明，与游离的Ti₃C₂相比，Ti₃C₂与g-C₃N₄的组装显著地扩展了g-C₃N₄对NIR区域的吸收，并提高了光催化活性。三苯基溴化膦（TPP）对Ti₃C₂/g-C₃N₄进行进一步修饰后，以线粒体为靶点的Ti₃C₂/g-C₃N₄-TPP可以通过电子转移产生不依赖氧的·O₂^-和·OH。

2）此外，它还利用光催化分解内源水的能力，通过能量转移实现氧自给¹O₂生成。因此，在常氧和缺氧条件下进行多模式增强PDT。而且Ti₃C₂/g-C₃N₄-TPP对PTT也具有良好的光热性能。

综上所述，本研究拓展了基于g-C₃N₄的PDT的应用，有助于设计具有理想吸收能力的光催化纳米材料，以克服肿瘤缺氧的限制。

Yiyi Zhang, et al., Near-infrared triggered Ti3C2/g-C3N4 heterostructure for mitochondria-targeting multimode photodynamic therapy combined photothermal therapy. Nano Today 2020.

https://doi.org/10.1016/j.nantod.2020.100919