两篇Science论文背靠背上线！全身给药型免疫刺激剂是下一个发展重点？

小奇

2020-08-24

先天性免疫激动剂被认为可能会促进肿瘤特异性CD8⁺ T细胞的启动和募集，并作为一种癌症免疫疗法而受到关注。近日，Science期刊上背靠背发表了两篇关于先天性免疫激动剂用于抗肿瘤的论文，两篇论文分别是来自美国斯克利普斯研究所（论文1）和美国默克公司（论文2）的研究人员报道了两种新型全身给药（一种为口服，一种静脉给药）的先天性免疫激动剂。

论文1讲述的是关于确定了一种非核苷酸的小分子STING激动剂，称为SR-717。

论文2报道的是确定了一种可口服的非核苷酸人类STING激动剂，MSA-2。皮下和口服MSA-2方案具有良好的耐受性，可刺激肿瘤中的干扰素-β分泌，诱导肿瘤消退并具有持久的抗肿瘤免疫力，并与抗PD-1治疗协同作用。 

论文1

论文2

靶向免疫检查点受体、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或其主要配体PD-L1的抗体已被美国FDA批准用于15种不同癌症的临床应用。临床疗效与治疗前激活的T细胞基因标志物相关，抗PD-1给药后，肿瘤浸润性CD8⁺ T细胞显著扩张。尽管临床上取得了成功，但大部分癌症患者缺乏足够的T细胞炎症，这些患者通常对检查点阻断免疫治疗没有反应。据认为，在肿瘤微环境中触发基于T细胞的炎症反应可能有助于扩大从抗PD-1治疗和其他免疫疗法中获益的患者的比例。

实现这一目标的一个策略是了解T细胞自发激活和肿瘤浸润发生时所涉及的基本机制步骤，目的是在未发生时模仿或复制这些步骤。通常，适应性免疫应答（即诱导T细胞或抗体反应）首先需要先天免疫系统的激活，其非特异性地暗示“危险”或外部威胁的存在。临床前肿瘤模型显示，先天性抗原呈递细胞（APC）对内源性CD8⁺ T细胞的启动作用（激活）在STING（干扰素基因刺激物）缺陷小鼠中显着减少。缺乏STING的小鼠还显示出对肿瘤植入的反应，包括干扰素-β（IFN-β）在内的细胞因子产生减少，并且未能排斥高度免疫原性的肿瘤。在缺乏其他先天免疫途径（例如特定的Toll样受体（TLR））的小鼠中未观察到这些缺陷。

STING途径

STING途径是一种胞质DNA传感途径，在肿瘤浸润性APCs的细胞质中可以发现肿瘤来源的DNA。当与cGAS [cGAMP合酶）结合时，在细胞内检测到胞质DNA，生成cGAMP，cGAMP继而参与并激活STING。STING下游的信号传导导致APC激活和炎性细胞因子的产生，继而促进T细胞的启动和募集。综上所述，这些发现形成了一个假设：即STING途径的外源性激动剂可能具有触发新的先天性免疫激活的潜力，从而导致可以单独或结合检查点阻断免疫疗法来控制肿瘤生长。

研究用于免疫疗法的第一个STING激动剂是DMXAA分子，它在临床前模型中具有抗肿瘤活性，随后被确定与小鼠STING分子相互作用但不与人类STING相互作用。第一代人类STING激动剂，包括MIW815（ADU-S100）和MK-1454，已在早期临床试验中单独进行了研究，并与抗PD-1组合进行了研究。迄今为止，已经观察到了对这些激动剂的一些临床反应，但是仅在少数患者中。人们正在探索几种生物学上的考虑，以了解反应与抵抗的机制。这些包括破译肿瘤微环境中的哪些免疫细胞才能使STING激动剂诱导下游T细胞启动，了解STING激动剂的最佳剂量和时间表以避免过度刺激和负调节，并确定临床活动的预测生物标志物。

ADU-S100化学结构式（自MCE官网）

基于环二核苷酸的STING激动剂的代谢不稳定，需要在肿瘤内施用，但肿瘤内给药的具有局限性。少数静脉注射的STING激动剂已开始在临床试验中进行评估（NCT03843359，NCT04420884和NCT04096638），STING激动剂的下一个发展重点可能是针对全身给药的激动剂，正如本次发表的两篇论文一样。

新的先天免疫激动剂（源自Science）

全身给药的STING激动剂的临床开发需要考虑几个重要因素。

1）一种是全身性给药可能导致更大的毒性，因为在肿瘤微环境之外使用APC可能会释放大量的IFN-β和其他炎性细胞因子。来自斯克利普斯研究所的论文报告称，有效剂量的SR-717导致血清IFN-β的浓度明显低于另一种最近开发的全身性STING激动剂diABZI-2。全身给药diABZI-2也可促进肿瘤控制。但是，diABZI-2以其开放构象稳定STING，类似于细菌产物环状di-GMP，但不同于内源性cGAMP。

论文1|小分子STING激动剂SR-717的发现和概况

两篇论文所使用的激动剂都稳定了STING的闭合构象。有必要进行进一步的研究，以弄清稳定STING处于开放和封闭状态的生物学后果。来自默克公司的论文描述的MSA-2化合物尽管在全身给药，但在小鼠中显示出有限的毒性，这是由于其在肿瘤微环境的酸性环境中具有优先的生物活性。

论文2|STING激动剂MSA-2

2）第二个重要考虑因素是全身性STING激动剂对特定免疫细胞亚群的影响。第1篇论文指出，SR-717可以在体外原代人外周血单核细胞中诱导免疫抑制分子PD-L1和吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的表达。此外，在黑素瘤小鼠模型中腹膜内注射SR-717导致CD11c⁺ CD8^-树突细胞上PD-L1表达增加，但从引流肿瘤的淋巴结中分离出的CD8⁺树突细胞上PD-L1表达增加。尽管CD8⁺树突状细胞被认为是诱导肿瘤特异性CD8⁺ T细胞启动的关键APC亚型，但值得注意的是SR-717对这些树突状细胞亚型的影响不同。STING激动剂在肿瘤微环境内相关细胞亚群中诱导刺激和抑制事件的方式的进一步表征至关重要。在黑色素瘤小鼠模型中，抗PD-1或抗PD-L1治疗均未改善SR-717的抗肿瘤功效，这与论文2种的MSA-2相反，MSA-2与抗PD-1疗法组合可明显缩小肿瘤。这些差异可能是由于这些STING激动剂的分子特性不同，与免疫检查点阻断剂相结合的剂量和给药方案差异或所使用的实验模型之间的差异。

3）临床发展的第三个考虑因素是给药药物的剂量和时间安排。这些需要仔细优化，因为全身给药也可能产生钟形的功效曲线。在与活动相关的肿瘤微环境中探索药效学终点应指导治疗剂量的选择。

4）还需要考虑哪些肿瘤类型和哪些患者可能对这些药物产生反应，因此还需要针对适当的患者选择进行预测性生物标记。

5）最后要考虑的是，其他先天性免疫激动剂也在临床开发中不断发展，包括靶向TLR途径的药物，例如TLR9。了解哪种先天性免疫途径在不同的患者群体中在功能上相关，对于利用现有免疫疗法优化先天性免疫激动剂组合至关重要。

这两篇Science报道的化合物说明了STING激动剂的独特分子特性如何决定肿瘤活性与全身活性之间的平衡。可以全身给药的非核苷酸小分子STING激动剂可能是靶向该途径的一种有吸引力的方法，一旦优化就具有转化治疗前景的潜力。

参考文献：

1.Emily N. Chin, et al., Antitumor activity of a systemic STING-activatingnon-nucleotide cGAMP mimetic. Science 2020.

DOI:10.1126/science.abb4255

2.Bo-Sheng Pan，et al., An orally available non-nucleotide STING agonist withantitumor activity. Science 2020.

DOI:10.1126/science.aba6098

3.Emily F. Higgs, et al., Immunotherapy with a sting. Science 2020.

DOI:10.1126/science.abc6622