边黎明/赵伟仁Science子刊：超快！不怕酸！5秒原位形成水凝胶保护层，粘住胃溃疡！

小奇

2020-09-09

水凝胶是一种很有前途的医用生物材料。在无法直接放置水凝胶的情况下，则需要原位形成水凝胶。长时间的凝胶化时间和凝胶化后对靶点的粘附力不足会导致水凝胶体积的损失和随后治疗药物的损失，特别是在体内的流动、化学和机械动态环境中。这些特性可能会影响治疗效果，从而限制水凝胶的广泛应用。因此，在复杂的化学和机械环境下，开发具有强原位粘附性的即时凝胶水凝胶是至关重要的。

据报道，在碱性条件下，邻苯二酚（Cat）水凝胶可以快速（在几分钟内）形成。通过模仿贻贝足蛋白（mfps）中的一种典型氨基酸，即3，4-二羟基苯丙氨酸（DOPA），许多Cat相关水凝胶对有机和无机表面都有很强的粘附力。然而，当接触到氧化剂（如O₂）时，Cat不可避免地会氧化成醌，从而导致粘合性下降。受富含硫醇的mfp-6的启发，它通过最小化DOPA的自动氧化来拯救粘附力的损失，先前已使用还原硫脲基团（NCSN）来保持mfp模拟水凝胶的粘附性。

成果简介:

鉴于此，香港中文大学边黎明、赵伟仁等人报告了一种通过NCSN-Cat反应形成的生物粘附性水凝胶，该水凝胶具有与环境pH无关的超快凝胶特性。聚合物前体溶液与氧化剂溶液的简单混合导致透明质酸（HA）-Cat-NCSN水凝胶的超快形成，其机械性能得以增强和凝胶化氧化剂剂量得以减少。通过将氧化剂溶液喷在前驱体溶液上，制备的HA-Cat-NCSN水凝胶在潮湿和酸性无机物或组织表面上表现出很强的粘附力和保持力。相关成果发表于Science Translational Medicine 上。

图|生物粘附的制造过程和机理的示意图

超快形成水凝胶！

制备方法如上图所示，整个过程相对简单，这也符合原位形成凝胶的需求。首先分别利用NCSN和Cat对HA进行简单的化学修饰，然后再将两者混合，凝胶化则需要氧化剂，本文使用的氧化剂是NaIO₄。而且，凝胶化速度只需要5秒，需要的氧化剂浓度也非常低。另外，pH值不影响流变特性，从而证实了HA-Cat-NCSN水凝胶形成的与pH无关。这种无关于pH值的超快速水凝胶的形成归因于硫脲衍生物的低pK_a（pK_a = -1）及其作为强亲核试剂攻击Cat的能力。

图|HA-Cat-NCSN水凝胶物化表征

适用于动态的胃肠道

这种即使在酸性和机械动力学的环境中，超快速凝胶化后仍能粘附到目标部位的水凝胶，可用于胃肠道（GI）环境中。

目前慢性消化性溃疡可以通过质子泵抑制剂（PPI）等药物进行治疗，但是长期服药可能导致并发症。还有因手术导致的人工溃疡具有再出血的危险。因此，能够专门针对肠胃溃疡进行治疗和愈合伤口的生物材料具有很高的临床重要性。

如何跟组织粘上？

体外实验表明，HA-Cat-NCSN水凝胶对组织的强湿粘附力可归因于聚合物网络中丰富的Cat基团对存在于组织表面蛋白质上的各种天然亲核试剂（例如，酰胺键，硫醇和胺）的高反应性。

图|在潮湿和酸性环境下的即时原位凝胶化

至少保留48小时

研究人员还测试了通过内窥镜导管递送水凝胶前体和固化剂以诱导猪模型溃疡部位原位凝胶化的可行性，并进一步评估了HA-Cat-NCSN水凝胶在啮齿动物和猪模型中的治疗效果。结果表明，HA-Cat-NCSN水凝胶可在内窥镜下递送至猪胃中的溃疡部位，在溃疡表面形成的一层保护性屏障，并在原位保留至少48小时。在溃疡处使用HA-Cat-NCSN水凝胶可通过抑制炎症，促进毛细血管再生和增强细胞增殖来加速胃溃疡的愈合。

图|HA-Cat-NCSN水凝胶在猪模型中胃溃疡部位进行原位超快凝胶化

促进溃疡愈合机制

研究人员还研究了通过Cat介导的水凝胶-大分子相互作用，水凝胶促进溃疡愈合的可能机制。研究结果证明了，HA-Cat-NCSN水凝胶原位形成可以保留内源性生长因子，并通过分子螯合作用限制了分解代谢因子（如胃蛋白酶）的暴露，并且该特性可能与体内动物实验中观察到的水凝胶治疗后溃疡愈合效果的提高有关。

图|HA-Cat-NCSN水凝胶治疗可促进体内胃溃疡的愈合

该研究还有一些不足之处：

1）进一步提高其治疗效果的能力仍有待进一步研究。

2）水凝胶的内窥镜重复递送可能导致患者顺应性降低（毕竟做胃镜很痛苦！）。所以，在第一次使用内窥镜水凝胶递送后改用常规口服溃疡治疗药物可能更实用。

3）猪研究的样本量很小。在临床转化之前，需要对未来的大型动物进行更大样本量和更长随访时间的研究。

小结：

综上所述，基于NCSN（硫脲）和嫁接到HA骨架的Cat基团之间的硫脲-Cat偶联物开发了一种受生物启发的水凝胶。还原性NCSN基团的存在有助于减少Cat的过度氧化，从而保持水凝胶的粘附性。这样的水凝胶表现出与pH无关的超快凝胶化，并且简单地在前体上喷洒低浓度的氧化剂就可以快速就地形成稳定的粘性水凝胶。水凝胶的治疗功效可与药物治疗（硫糖铝）组相媲美，这表明它是临床上治疗难治性溃疡的一种有前景的替代方法。

参考文献：

XiayiXu, et al., Bioadhesive hydrogels demonstrating pH-independent and ultrafastgelation promote gastric ulcer healing in pigs. Science Translational Medicine 2020.

DOI:10.1126/scitranslmed.aba8014

https://stm.sciencemag.org/content/12/558/eaba8014