连续9次在Science/Nature系列期刊发表重要成果，国家纳米科学中心在纳米生物医学研究领域形成特色！

NanoLab

2020-09-14

国家纳米科学中心定位于纳米科学的基础和应用基础研究，目标是建成具有国际先进水平的研究基地、面向国内外开放的纳米科学研究公共技术平台。近年来，在纳米生物与医学研究领域取得系列成果。

奇物论编辑部对部分成果进行解读，现摘录如下，供相关领域研究人员交流讨论。

1. Nature Materials：DNA纳米机器疫苗，为癌症免疫治疗提供新思路！

国家纳米科学中心丁宝全等人描述了一种利用基于DNA的纳米技术来引发针对癌症治疗的强大的肿瘤特异性免疫应答的策略。即设计了一种DNA机器纳米结构，既可以保护抗原/佐剂有效载荷免受细胞外核糖核酸酶的干扰，又可以介导其有效转运至引流淋巴结（dLNs）。该DNA纳米器件疫苗以惊人的但可控制的免疫原性精确组装抗原和佐剂，减少了由于非特异性递送TLR激动剂而引起的不良反应。

可以通过大量生产DNA折纸结构来大大降低折叠式DNA纳米器件的成本，从而可以进行未来的临床研究。该DNA纳米器件可能会激发更多纳米平台的设计，以有效地共同递送和控制释放多种治疗性货物，从而实现安全有效的联合治疗。刺激响应性纳米器件系统也可以为生产个性化的癌症疫苗开辟一条道路。

参考文献：

Liu, S., et al. A DNA nanodevice-based vaccine forcancer immunotherapy. Nat. Mater. (2020). 

https://doi.org/10.1038/s41563-020-0793-6

2. Nature Nanotech.：纳米粒子变形记，滞留于肿瘤久一点

国家纳米中心王磊研究员和加州大学戴维斯分校Kit S. Lam等人设计并合成了一种智能超分子肽BP-FFVLK-YCDGFYACYMDV，在体内受体HER2介导下进行结构转化，以作为一种单一疗法即可进行HER2⁺肿瘤治疗（常需要联合疗法）。这些基于结构转换的超分子肽代表了一类受体介导的靶向抗癌纳米疗法。

实验证明了NPs1本身作为一种单一疗法是无毒的，并且可以有效治愈大量携带HER2⁺乳腺癌异种移植的小鼠。经过实验比较，证实了在这种原位可转化纳米技术中配体-受体相互作用的重要性。因此，细胞表面受体介导的可转化肽纳米平台具有巨大的临床潜力。

参考文献：

Zhang, L., Jing, D.,Jiang, N. et al.Transformable peptide nanoparticles arrest HER2 signalling and cause cancercell death in vivo. Nat. Nanotechnol. (2020).

https://doi.org/10.1038/s41565-019-0626-4

3. Nature Nanotech：肺部长期暴露于多壁碳纳米管会增强乳腺癌的级联转移

碳纳米管具有类似石棉的纤维结构和物理性质，最近在人类的肺组织中被发现。而关于碳纳米管诱导的肺部病理研究大多局限于肺部或邻近组织的炎症或肿瘤病变。中国科学技术大学朱涛教授团队和国家纳米科学中心陈春英团队合作，证明了肺部长期暴露于多壁碳纳米管后可显著增强血管生成和原位乳腺癌的侵袭性，进而导致其向肺部和其他器官的转移。其机理在于暴露于多壁碳纳米管后会刺激产生局部和全身性炎症，这有助于形成转移前和转移性小生境。这一研究结果表明，纳米材料诱发的肺部病变会对肿瘤的发生发展产生复杂而长期的影响。

 参考文献：

Xuefei Lu , ChunyingChen, Tao Zhu . et al. Long-term pulmonary exposure tomulti-walled carbon nanotubes promotes breast cancer metastatic cascades. NatureNanotechnology. 2019

https://doi.org/10.1038/s41565-019-0472-4

4. Nature BME：双管齐下，有望突破肿瘤治疗20多年研究瓶颈！

国家纳米科学中心聂广军研究员、赵宇亮院士、吴雁研究员等人开发了一种将凝血酶和化疗药物阿霉素（Dox）整合到单个纳米载体中以同时杀死肿瘤的药物共递送纳米系统。与两种药物的顺序给药相反，研究人员假设这样的纳米系统将通过同时影响肿瘤活力的两个独立方面（即肿瘤血液供应和癌细胞增殖）来引发协同效应，从而避免了与两种单独给药的次优给药和调度相关的问题。为了开发更经济可行的纳米载体，从而促进将血管阻断疗法转化为临床实践，研究人员选择了高分子大分子壳聚糖，由于其生物相容性和生物可降解性，被认为是一种可行的药物材料，作为本研究中构建药物共载纳米系统的基石。

参考文献：

Li,S., et al. Combination oftumour-infarction therapy and chemotherapy via theco-delivery of doxorubicinand thrombin encapsulated in tumour-targetednanoparticles. Nat Biomed Eng(2020).

https://doi.org/10.1038/s41551-020-0573-2

5. Nature Communications：新型肿瘤选择性级联激活自滞留系统用于药物传递和癌症成像

药物递送一直是人们关注的热点问题。传统的分子化疗药物和造影剂在体内会被快速代谢清除，所以生物利用度不到3%。纳米药物虽然具有被动靶向和主动靶向效应，但是在体内的滞留情况差强人意，很多情况下只有不到5％的注射剂量到达实体瘤。此外，大多数纳米药物通过非特异性摄入而沉积在肝脏和脾脏中，从而引起系统毒性。近日，国家纳米科学中心赵宇亮院士、王浩研究员与哈尔滨医科大学附属第四医院徐万海的研究团队合作，构建了一种新型肿瘤选择性级联激活自滞留系统（TCASS），用于肿瘤的诊断和治疗。

在该系统中，小分子多肽经特异性识别肿瘤中过表达的X连锁凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein, XIAP)，该识别引发肿瘤细胞的caspase-3激活从而引发分子剪切，自组装形成的纳米纤维结构增强在肿瘤组织中的富集和滞留。系统研究了药物靶向富集、肿瘤渗透和器官竞争行为，揭示其在肿瘤部位蓄积和滞留机制。TCASS与典型的纳米载体材料相比，能增强肿瘤穿透能力，表现出高效的分子蓄积和滞留效应。同时，TCASS的代谢行为类似于小分子，可以从肝脏和肾脏迅速排泄，降低系统毒性。最后，作为一种药物递送系统，既可以增强传统化疗药物(例如DOX)的治疗效果，又可以降低其毒副作用。另外一方面通过偶联造影剂，TCASS显著提高了造影剂的特异性和敏感性，并在动物和人离体膀胱癌模型表现出良好的诊断效果。这项研究提供了一种全新肿瘤靶向机制，加速了纳米药物的应用步伐，为纳米药物的基础研究和临床转化开辟了新思路。

 参考文献：

Hong-Wei An, Li-Li Li, Yi Wang, et al. A tumour-selective cascade activatableself-detained system for drug delivery and cancer imaging. NatureCommunications, 2019.

DOI:https://doi.org/10.1038/s41467-019-12848-5

https://www.nature.com/articles/s41467-019-12848-5

6. Nature Commun.：热响应三功能纳米转运体在多药耐药细菌感染光热化疗中的应用

 据世界卫生组织统计，近80%多药耐药（MDR）或极度耐药（XDR）微生物的出现是由于全球过度使用或滥用抗生素而导致的，这些菌株的感染伴随有严重的副作用，如血栓性静脉炎或表皮坏死松解，因此，迫切需要开发一种对多药耐药菌具有高抗菌作用的新策略。近日，国家纳米科学中心梁兴杰研究团队联合重庆大学罗阳研究团队设计了一种巧妙的三功能纳米结构，即TRIDENT（热响应应激药物输送纳米转运体），用于可靠的细菌根除。

其强大的抗菌效果归功于将荧光检测与协同化学光热灭活相整合。其中，近红外辐射产生的升温不仅通过相变机制熔化了纳米转运体，而且不可逆转地破坏了细菌膜以促进亚胺培南的渗透，从而干扰细胞壁生物合成，最终导致细菌快速死亡。体内和体外实验都表明，即使是封装了低剂量的亚胺培南TRIDENT也能根除临床耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，而单用亚胺培南的效果是有限的。由于受感染部位的迅速恢复和良好的生物相容性，此抗菌策略可用于对抗多药耐药或极端耐药细菌。

参考文献：

Guangchao Qing, Yang Luo, Xing-Jie Liang, etal. Thermo-responsive triple-function nanotransporter for efficientchemo-photothermal therapy of multidrug-resistant bacterial infection. Nat.Commun., 2019.

https://doi.org/10.1038/s41467-019-12313-3

7. Science子刊：正交上转换纳米粒，两种NIR光控制逐级激活靶向和治疗

国家纳米科学中心李乐乐研究员、赵宇亮院士等人提出了一种利用近红外光控DNA纳米器件的设计概念方法，该方法可提高生物识别和肿瘤治疗的时空选择性。即采用正交上转换纳米技术，利用深部组织可穿透的近红外（NIR）光实现对DNA纳米器件的预期调节，从而实现高效的PDT，提高肿瘤特异性。此外，纳米器件与免疫检查点阻断疗法的结合通过促进细胞毒性T细胞的肿瘤浸润，在荷瘤小鼠中引起协同效应和远端效应。

 参考文献：

ZhenghanDi, et al., An orthogonally regulatable DNA nanodevice for spatiotemporallycontrolled biorecognition and tumor treatment. Science advances 2020.

DOI:10.1126/sciadv.aba9381

https://advances.sciencemag.org/content/6/25/eaba9381.full

8. Sci. Adv.：基于自组装肽的生物模拟血小板引发人工凝血

血小板在凝血调节中起着至关重要的作用，凝血是生命中必不可少的过程之一，引起了人们的极大关注。然而，由于凝血过程的复杂性，模拟血小板用于体内人工凝血仍然是一个巨大的挑战。在此，国家纳米科学中心王浩、王磊等人设计了基于自组装肽的血小板样纳米颗粒(pNPs)，这些肽可以在血管中引发凝血并形成凝块。

pNPs首先与肿瘤部位血管生成内皮细胞过度表达的膜糖蛋白(即CD105)特异性结合，同时通过配体-受体相互作用转化为活化的血小板样纳米纤维(apNFs)。接下来，apNFs暴露更多的结合位点，招募并激活更多的pNPs，在体模和动物模型中形成人工凝块。pNPs在小鼠身上被证明是安全的，没有全身凝血。这种自组装肽可以模拟血小板，在体内实现人工凝血，从而为肿瘤的治疗提供了一种很有前途的策略。

 参考文献：

Pei-Pei Yang, et al. Abiomimetic platelet based on assembling peptides initiates artificialcoagulation, Sci. Adv., 2020.

DOI: 10.1126/sciadv.aaz4107

http://advances.sciencemag.org/content/6/22/eaaz4107

9. Sci Adv：金DNA纳米向日葵用于有效的基因沉默并具有可控的转化

为了增强和控制基于基因干扰的治疗方法而开发有效的基因药物递送系统仍面临巨大挑战。然而，随着纳米技术的蓬勃发展，纳米载体为核酸输送提供了更有效的策略。因此，国家纳米中心梁兴杰研究员课题组开发一种由寡核苷酸序列形成的三链体及其互补链用来介导自组装的超小金纳米颗粒。

向日葵状纳米结构具有较强的近红外（NIR）吸收和光热转化能力。在近红外光照射下下，大尺寸的纳米结构可分解并生成由c-myc癌基因沉默序列修饰的超小纳米颗粒，该序列可直接靶向细胞核。此外，可通过与自组装纳米结构在体内体外的预孵育时间和近红外照射时间点协同来实现基因沉默控制的效果。这项研究为构建用于基因干扰应用的更有效和可定制的纳米载体提供了一种新方法。

参考文献：

Huo, S.; Gong, N.; Jiang, Y.;Chen, F.; Guo, H.; Gan, Y.; Wang, Z.; Herrmann, A.; Liang, X.-J., Gold-DNAnanosunflowers for efficient gene silencing with controllabletransformation. Science Advances 2019, 5 (10),eaaw6264.

https://advances.sciencemag.org/content/5/10/eaaw6264