纳米人

连续发表Science和Nature，手性催化该怎么做？

小纳米
2020-09-16


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第一作者：Ronald L. Reyes
通讯作者：Masaya Sawamura
通讯作者单位：北海道大学
 
主要内容：
1．设计类酶工作原理C-H键活化催化剂，具体为Ir金属和手性膦配体、手性脲-吡啶配体组成。
2．对羰基官能团物种γ-位点上的C-H键选择性构建手性C-B键。
3. 反应的条件温和，转化率高，手性选择性好。
 
研究背景
脂肪酸是自然界中基础和广泛存在的化合物和化学品，通过金属催化剂对饱和C(sp3)-H化学键能够直接获得大量高附加值的产品。目前通过金属螯合策略能够通过形成5元/6元金属环中间体对β-C(sp3)-H、γ-C(sp3)-H化学键进行活化。但是，现有的γ-C(sp3)-H活化反应中通常只能对端基CH3活化，对非端基位点-CH2-型γ-C(sp3)-H化学键仍没有合适的反应方法。

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图1. 脂肪酸上不同位点C-H键活化反应示意图
 
拟解决或者拟探索的关键问题
探索对羰基化合物中γ位点C-H键活化的普适、高效方法。
 
核心内容
在C-H化学键功能团化反应中，位点选择性、立体结构控制仍具有较大挑战，特别是在合成链状脂肪饱和碳氢化合物分子中。有鉴于此，北海道大学Masaya Sawamura等报道了对二级/三级脂肪基酰胺、酯分子的羰基γ-位C-H键进行选择性活化反应，该合成策略中通过一种手性Ir催化剂进行，该催化剂与单个亚磷酸配体、手性脲-吡啶受体配体配位，并且和频那醇硼烷配位，人工构成类酶结构催化反应中心，控制反应位点和手性选择性。量子化学计算结果显示，该催化剂具有一种类酶空腔结构，能够通过多重非共价相互作用与底物结合。该合成策略能够实现合成大量对映结构γ-硼基羧酸衍分子。
 
要点1. 反应实施

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图2. 反应条件优化
 
反应优化。如图2所示，将N,N-双苄基己酰胺（1a）、等比例量的B2Pin2作为反应物，加入0.75倍量的2,6-二甲基吡啶作为添加剂。加入1.5 mol % [Ir(OMe(cod)2]2、3 mol %配体(R, R)手性结构的单亚磷酸配体L*、3.3 mol %手性脲-吡啶受体配体（RL）组成催化体系。在甲苯/环戊基甲基醚（1:1）混合溶剂和25 ℃中进行反应，在48 h中实现了将原料以达到99 %的产率和＞99.9 %e.e.选择性得到γ-位点修饰BPin的产物（2a）。

随后将γ-位点修饰BPin的手性产物进一步通过NaBO3·4H2O在THF/H2O(1:1)混合溶剂中于室温条件氧化反应3 h，得到γ-位点修饰OH的产物（3a）。
 
要点2. 类酶催化位点设计、催化反应机理

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图3. 催化剂工作原理示意图
 
如图3所示，结合在Ir(BPin)3上的脲-吡啶受体配体RL中的N-H和羰基底物分子中的羰基形成C–H···O氢键，同时RL配体中的吡啶通过π-π相互作用识别配体单亚磷酸配体中的萘环，通过这种复杂配位，组成了一种类酶结构的空腔位点。作者在之前的工作中通过计算化学预测发现，该类催化剂的配位环境能够有效的在γ位点进行C-H键活化。

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图4. 反应中间体过渡态结构模拟
 
控制反应结果显示，当反应中不加入RL配体时无法进行C-B构建；当反应中不加入2,6-二甲基吡啶，产率和对映选择性无法保持。并且RL的量需要控制，当RL的量增加到6 mol %，对映选择性无法保持。

作者通过N,N-二甲基戊酰胺作为底物，通过量子化学计算方法模拟反应中的过渡态，优化后的结果如图4所示，脲中的氢键形成在Ir边缘凹槽底部，并且单亚磷酸配体L*中的一个萘环同RL中的吡啶基团产生π-π相互作用，同时RL邻亚苯基同样和L*产生π-π相互作用。通过以上氢键、非共价作用的π-π键作用，构建了类酶结构的Ir中心催化位点。
 
要点3. 底物拓展
底物拓展。对脂肪酸衍生二级酰胺物种（叔丁基、苯基、苄基、萘基）、酯（乙基、叔丁基、苄基）、三级酰胺物种都有一定的兼容性，能够实现较高的收率，同时对映选择性＞90 % ee。得到的γ-BPin修饰的羰基产物分别能够氧化为OH、还原为C-H、乙基、苯基等，同时手性得以很好的保持。

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图5. 羰基分子合成底物拓展
 
作者简介
澤村正也(Masaya Sawamura), 日本有机化学家，现为北海道大学化学院教授，主要从事金属有机化学研究。1989年于京都大学获得博士学位，同年入职京都大学。1995年于东京工业大学升为副教授，2001年于北海道大学升为教授。
研究领域包括：基底修饰型催化反应、纳米尺度催化剂设计、Cu催化、烯丙基化催化等。
https://wwwchem.sci.hokudai.ac.jp/~orgmet/index.php?id=25
 
参考文献及原文链接
Ronald L. Reyes, Miyu Sato, TomohiroIwai, Kimichi Suzuki, Satoshi Maeda, Masaya Sawamura*. Asymmetric remote C–H borylation ofaliphatic amides and esters with a modular iridium catalyst, Science 2020, 369,970-974.
DOI: 10.1126/science.abc8320
https://science.sciencemag.org/content/369/6506/970



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第一作者：Michael M. Yamano, Andrew V. Kelleghan, Qianzhen Shao（共同一作）

通讯作者：K. N. Houk, Neil K. Garg

通讯单位：加州大学洛杉矶分校

 

研究亮点：

1．对高能量环状结构联烯中间体的反应控制。

2．Ni基非贵金属手性催化。

3．扩展了联烯中间体的反应类型。

 

研究背景

在有机化学反应中，反应位点、产物立体构型都需要设计和控制。特别是在反应中间体物种的能量较高时，反应产物立体构型的控制就更有挑战性。芳烃，环状炔烃和环状烯等高应力环状有机分子受到化学家的广泛关注，这种环结构中具有高应力（30~50 kcal/mol），因此此类瞬态中间体物种在包括环加成、亲核捕获等多种反应中展现出非常高的反应活性，并且能得到结构复杂产物。

 

近日，有机合成大师Houk等在Nature上报道了通过环状邻位SiEt3修饰的烯烃作为反应物，在Ni催化体系中实现了对烯烃的高张力环状联烯中间体在邻位进行环化。进一步的，通过调控手性配体环境、反应速率等实现了手性合成。

 

拟解决或者拟探索的关键问题

探索高能量联烯中间体物种的手性成环反应。

 

成果简介

虽然目前在此类反应中，控制反应的绝对立体结构能够通过化学计量比的手性试剂进行控制，但是催化量不对称合成仍未见相关报道。有鉴于此，加州大学洛杉矶分校K. N. Houk、Neil K. Garg等报道了通过瞬态环状联烯中间体实现了对手性反应产物中手性绝对构型的控制。


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 图1. 前期背景：化学计量比Ni催化联烯的手性反应。

 

要点1：反应优化

通过1倍量苯并三嗪酮（16）、1倍量三乙基硅烷/OTf基烯烃作为联烯前分子（17），在5 mol % Ni(cod)2/10 mol % dppf 作为Ni催化体系，加入2.5倍量CsF诱导原位生成联烯，在35 ℃ MeCN中进行反应。通过该过程，实现了消除OTf、SiEt3生成联烯中间体和苯并三嗪酮进行非手性进行成环反应。该反应中的苯并三嗪酮的N上兼容甲苯基（tolyl），对氟苯基（fluorophenyl），甲基等官能团、并且兼容可消除的苄基位点。苯环结构上对缺电子羰基修饰、富电子甲氧基修饰同样具有兼容性，吗啉、噻吩等杂环芳烃同样对该物种兼容。该方法能实现合成具有抗癌作用的石蒜科生物碱菲啶酮类分子。


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 图2. 反应和底物拓展。

 

要点2：手性反应

作者发现三氟甲硅烷基修饰的前联烯分子在暴露氟化物（F-）后，会转化为两种不同手性结构的联烯混合物，并且这两种手性结构的联烯会发生快速转变。但是，通过动力学拆分（DKR），能够得到对映体富集的手性产物。


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 图3. 手性反应设计Scheme。

 

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 图4. Ni催化手性联烯成环反应。

 

作者在反应中加入手性配体分子，考察36和8的手性成环反应。在加入Quinap（L1）后（以往常用于联烯的手性转化），反应的手性选择性非常低（Entry 1）；在加入DuPhos（L2）后，手性选择性达到61 % ee（Entry 2）；Josiphos（L5）展现了高达90 % ee的手性选择性，但是产物的产率仅为37 %（Entry 5），但是当将配体的量降低至5 mol %，产率增加为70 %。作者认为配体导致产物的分解导致；当在反应中加入3倍量四丁基碘化铵（TBAI）提高氟化物的溶解性，进而促进联烯的合成速率，并降低反应温度至3 ℃并通过在24 h反应，实现了以85 %的产率和94 % ee进行反应（Entry 8）。

 

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 图5. 联烯成环反应底物拓展。

 

要点3：反应机理 

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图6. 反应机理。

 

通过DFT计算模拟对反应机理过程研究，作者认为该手性构建过程经过3个步骤：

1. 在立体选择烯烃插入过程中进行对环状联烯对映体的动力学拆分

2. 形成外消旋的η3-烯丙基镍中间体物种

3. 经由外球过程对C1位点立体选择性反应。

并由此提出了可能性较高的Ni催化反应机理。Ni0Ln对苯并三嗪酮进行氧化加成，得到NiII金属7元环中间体物种，随后通过消除1分子N2，得到NiII金属5元环状内酰胺中间体。通过对环状联烯中间体进行插入得到NiII金属7元环内酰胺中间体。进一步的通过中间体开环，异构化形成η3-烯丙基镍、随后在外球亲核进攻作用中得到烯烃邻位手性化产物。

 

参考文献

Michael M. Yamano, et al. Intercepting fleeting cyclic allenes with asymmetric nickel catalysis, Nature 2020

DOI: 10.1038/s41586-020-2701-2

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2701-2



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