李源培Nature子刊：跨学科结合！自组装单组分新化学实体纳米医药策略用于癌症治疗

NanoLabs

2020-09-21

在过去的几十年中，越来越多的纳米医学探索为癌症治疗做出了巨大贡献。载体辅助的纳米药物和无载体的纳米药物都在开发中，以改善药物固有的动力学和安全性。然而，这些纳米治疗方法存在一些局限性。

1）首先，由于它们的多组分性质，其复杂性和毒性严重阻碍了许多纳米制剂的临床转化。

2）其次，常规分娩研究中使用的大多数药物是几十年前批准的，有些不再是一线治疗。

3）第三，为最近开发的治疗剂（尤其是新化学实体）设计的纳米制剂可能会遇到专利问题。

4)最后，并非所有药物都可以进行结构修饰。

这些限制可以在药物化学的背景下解决。与专注于药物研发的给药方式的纳米医学相比，药物化学致力于在早期阶段发现药物实体。尽管药物发现技术已经产生了许多药物线索和候选药物，但是围绕药物动力学，代谢和毒理学的问题仍然具有挑战性。这些挑战也可以通过纳米医学领域的纳米技术相对容易地解决。

鉴于此，美国加州大学戴维斯分校李源培等人提出了一种自递送的单组分新化学实体纳米医药(ONN)策略，通过将自组装原理结合到药物设计中来改进癌症治疗。

示意图

100%活性药物成分

将溶酶体洗涤剂(MSDH)和自噬抑制剂(Lys05)进行杂交，开发出能够内在地形成纳米组装体的双氨基喹啉衍生物。令人惊讶的是，发现简单的BAQ13 NPs表现出较高的载药效率，并且可以有效地与其他药物协同作用并释放其他药物，因此显示出在联合治疗中的应用前景。与通常具有少于20％的活性药物成分（API）含量且合成复杂的常规NP相比，BAQ ONN具有100％的API含量且易于合成和扩大规模。

BAQ ONN的表征

比临床试验高出30倍

所选择的BAQ12和BAQ13 ONNs在诱导溶酶体破裂、溶酶体功能障碍和自噬阻断方面非常有效，并且显示出比临床试验中使用的羟基氯喹高30倍的抗增殖活性。

图|BAQ ONNs的药代动力学，生物分布和体内抗肿瘤作用

双重功能

因为它们既起治疗剂的作用，又起传递载体的作用，这些单药纳米粒在体内表现出极好的药代动力学和毒理学特征，以及显著的抗肿瘤功效。此外，它们能够封装额外的药物并将其输送到肿瘤部位，因此是基于自噬抑制的联合治疗的有前途的药物。

图|BAQ ONN在组合治疗中具有双重作用

基于ONN策略以及药效团杂交和分子自组装的原理，开发了自递送新化学实体BAQ ONN。由于它们是非前药化学实体，因此它们也优于新兴的单组分前药NP。这些优点将极大地促进其转化为临床试验。据知，这是将纳米技术扩展到新化学实体设计中的重要尝试。药物发现与纳米技术辅助药物输送之间的无缝连接将使研究人员能够开发出越来越先进的纳米药物，并具有广泛的治疗和商业用途，可用于靶向癌症。

参考文献：

Zhao Ma, et al. Pharmacophore hybridisation and nanoscale assembly to discover self-delivering lysosomotropic new-chemical entities for cancer therapy. Nat. Commun., 2020.

DOI: 10.1038/s41467-020-18399-4

https://doi.org/10.1038/s41467-020-18399-4