武汉大学张先正Nature子刊：兵粮寸断！人工仿ECM对实体瘤进行围捕！
小奇
2020-10-14
相对于正常组织，肿瘤的代谢是经过重编程的，代谢途径包括有葡萄糖代谢，尿素循环代谢和脂质代谢，其主要目的是最大限度地利用氮/碳源进行大分子代谢合成。针对代谢途径，科学家相对应地开发出抗癌策略，例如，使用L-天冬酰胺酶用于谷氨酰胺消耗，3-溴丙酮酸用于糖酵解抑制，这些都已经成功进入临床试验。但是，肿瘤代谢包含非常多的复杂过程，只关注单一的途径很难达到很好的临床效果。作为肿瘤微环境中最重要的非细胞成分之一，ECM对于满足癌细胞维持快速生长和持续增殖的需求至关重要。据报道，ECM结构的变化会引起限制性的代谢反应，那么，能否通过在ECM中引起化学反应，以切断营养供应并同时改善肿瘤灌注？鉴于此，启发于凝血过程，武汉大学张先正教授课题组报告了基于纤维蛋白原和凝血酶的凝血系统，以构建用于选择性切断肿瘤代谢通量的人工ECM（aECM）。一旦诱导了微伤口，就可以触发aECM的级联凝胶化来围攻肿瘤。最重要的是，aECM的凝胶化可以通过诸如超声治疗、手术或放射疗法之类的临床操作来诱导，这意味着该策略有可能被转化为临床联合治疗方案。成果以题为“Controllable gelation of artificial extracellular matrix for altering mass transport and improving cancer therapies”发表于Nature Communications期刊上。该课题组主要是利用两种FDA认证的药物(纤维蛋白原和凝血酶原)，其中纤维蛋白原使用叠氮基修饰（Fb-N3），凝血酶原使用偶氮二苯并环辛炔（DBCO）接枝（Ptb-DBCO）。首先，尾静脉注射Fb-N3后，通过手术、RT或超声（US）处理形成的微伤口来触发Fb-N3在肿瘤处特异性累积。然后，再注射Ptb-DBCO，并且利用DBCO和N3基团之间的生物正交反应使得Ptb-DBCO在肿瘤处累积。由于血管结构的改变，Ptb会轻易地转化为凝血酶，并发生凝血过程。形成地网状血凝块围住肿瘤，产生aECM纤维蛋白凝胶，用于阻断营养物质交换并防止肿瘤细胞迁移。刚开始，该课题组为了增强aECM的抗癌能力，将肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（Trail）与aECM（aECM-Trail）偶联。后来研究发现，在肿瘤细胞球模型，aECM和aECM-Trail均可以抑制CT26细胞的增殖。经研究发现，aECM处理可以显着降低3D MTS模型中的细胞内ATP水平，且葡萄糖消耗和乳酸盐产生显著减少，因此，结论为：aECM处理可以抑制MTS中的细胞呼吸。此外，水凝胶中的致密结构会限制分子的扩散（对分子扩散有选择性），从而通过切断癌细胞的营养摄入而触发细胞饥饿，但不会加剧细胞缺氧。经分析，具有强极性、低pKa和高分子量的分子更倾向于被aECM阻挡在外。然而，具有高pKa和弱极性的分子可以穿过。细胞行为和代谢组学研究表明，aECM对包括碳水化合物代谢，氨基酸代谢和核苷酸代谢在内的主要代谢过程进行了抑制，这说明aECM切断了物质运输并导致了肿瘤特异性饥饿，从而抑制了肿瘤的生长。在原位和自发的鼠类肿瘤模型中，作为肿瘤转移的物理屏障，aECM还可以阻止癌细胞扩散进入循环系统。此外，该策略抑制了77％的肿瘤生长。最重要的是，aECM的凝胶化可以通过诸如超声治疗，手术或放射疗法之类的临床操作来诱导，这意味着该策略有可能被转化为临床联合治疗方案。因此，这种可控的凝胶化策略可以调节肿瘤的代谢，并与手术、逆转录、化学疗法甚至免疫疗法协同作用。综上所述，这项研究开发了一种基于酶促反应的实体瘤围捕疗法。结合US、手术或RT，成功在多种癌症类型中诱导了aECM凝胶化。这种能力还确立了将aECM凝胶引入标准治疗方案的优势，以用于大多数癌症病例的一线治疗。尽管目前这种基于酶促反应的疗法目前仍处于起步阶段，但研究人员认为该策略将为更新当前的癌症疗法和有益于个性化医学提供一条崭新的途径。Zheng, D., et al. Controllable gelation of artificial extracellular matrix for altering mass transport and improving cancer therapies. Nat Commun 11, 4907 (2020).https://doi.org/10.1038/s41467-020-18493-7
