追逐百年诺奖，Science纵论生物工程人体血管！
小奇
20世纪初，法国外科医生Alexis Carrel发明了一种血管吻合的方法，并在1912年因为对于血管以及器官移植的研究，获得诺贝尔生理学或医学奖
自从1980年代首次提出组织工程概念以来，再生医学领域一直在稳步增长。近几十年来，基于细胞的疗法（除骨髓移植以外）的发展一直在逐步发展，目前正在进行600多项基于细胞或基于工程组织的临床试验。工程组织的替代物可以分为结缔组织和实体器官。
在这些结缔组织中，工程血管受到了密切关注。工程动脉需要特别严格的设计标准，包括足够的拉伸强度和反冲强度，以承受数十亿个心脏周期，同时保持对血栓形成性，免疫原性，炎症和异物反应的抵抗力。当植入人体后，工程动脉必须立即起作用，而无需任何“成熟期”就可以在机械强度或炎症特性方面完全胜任。
近日，美国再生医疗技术公司Humacyte Inc的Jeffrey H. Lawson和Laura E. Niklason在Science发表工程血管相关综述，他们按时间顺序总结了用于血管工程和置换的技术，重点是生物学的（而不是合成的）血管导管。在血管细胞生物学，血液凝固生物化学，心血管外科和移植医学领域的积累的学习知识使我们能够培养看起来具有临床功能的工程动脉，并且从长远来看可能会改变医学的实践。
血管工程的早期工作
早期针对血管的生物技术可追溯至在20世纪初，法国外科医生Alexis Carrel发明了一种血管吻合的方法，并因此获得了1912年诺贝尔奖，这为现代心血管外科手术和实体器官移植的可能性打开了大门。
后面在60年代，科学家使用硅橡胶制成的人造动脉进行动脉移植，但是存在血栓形成或变为动脉瘤的问题存在。
而体外动脉工程则被认为是始于1980年MIT的Eugene Bell等人报告的由血管细胞制成的工程血管的首次培养。
血管工程初具规模
Bell在证明体外动脉组织再生原理的开创性工作之后，许多研究人员采用了多种方法来解决这一问题。为了改善合成动脉移植物的血液相容性，Zilla、Deutsch和他的同事开发了将自体内皮细胞植入膨胀的聚四氟乙烯（ePTFE）导管腔中的方法。L'Heureux及其同事在1998年首先报道了完全生物的可植入血管的发展，即直接从人类外植体来源培养的成纤维细胞和血管平滑肌细胞的细胞片。然后还产生了利用可降解聚合物为动脉工程开发了一种新的范例。此外，血管工程还有用于静脉系统以及其他生物血管的修复和替换。
图|工程化血管替代的进展
工程动脉的基本设计标准
为了使生物工程动脉能够成功发挥功能而无需进行免疫抑制，以下要素似乎至关重要：
1）工程动脉必须具有足够质量的细胞外基质，以提供合适的拉伸，保持的缝合和断裂强度特性。
2）为使炎症，异物反应和免疫识别的风险降到最低，细胞外基质应为人类起源，且无大量合成材料添加剂或人工共价交联。
3）如果工程动脉是细胞性的，即使这些细胞不能存活，这些细胞也应该是自体的，以防止免疫识别，基质降解和植入血管的动脉瘤形成。如果使用同种异体或异种细胞，则在植入前必须将其彻底去除抗原，以避免在受体中触发免疫识别。
4）植入后，工程动脉应具有被宿主重塑的潜力。
5）对于小口径或低流量的动脉移植应用，可能需要合适的管腔“血液接触”表面，以减少或防止凝血接触激活、血小板粘附和激活，并保持血管通畅。该
非细胞工程化心血管导管：临床前应用
在2003年，首次报道了脱细胞动脉在大型动物猪模型中植入的研究。为了评估对人类脱细胞工程血管的长期重塑和宿主反应，将直径为6 mm，长度为20至30 cm的脱细胞血管植入灵长类动物非洲狒狒（Papio anubis）中。人类脱细胞血管在长达6个月的植入过程中保持了原始直径和长度，并证明了模拟血液透析通路的针管损伤的细胞重新聚集，从而显示了高流量体内环境中脱细胞导管的耐久性。此外，还已采取了类似的方法来生产工程化的无细胞心脏瓣膜。
有趣的是，脱细胞工程血管在植入到年轻动物受体时可能具有生长能力。实验发现，植入物在植入后近一年的随访中发现，工程血管的直径和长度都增加了50％。这表明，最初植入的无细胞血管经历了真正的体细胞生长，而不是仅仅由于机械衰竭而缓慢扩张。
尽管临床问题和工程动脉替代物的潜在市场都很大，但迄今为止，免疫接受、必需的组织力学、低血栓形成性和可立即获得性的艰巨挑战阻止了工程动脉替代物的广泛普及。
图|脱细胞、工程化的心血管组织
血管通路用于血液透析
能够为血液透析患者提供安全，无感染和持久进入的血管导管的可用性仍然是一个巨大的挑战，而且临床需求尚未得到满足。迄今为止，用于血液透析的血管通路的方式包括慢性留置导管，合成血管导管，以及在适当成熟时的自体动静脉瘘。这些现有的血管通路模式都有临床局限性，例如，长期植入感染性、透析性差等问题。
于此，科学家们研究了自体成纤维细胞片制成的工程血管用于血液透析患者，目前以进行1/2期临床研究中。研究表明，人类工程血管保持直径和流速不变，感染率低，一年后的功能通畅率为89％。从长期来看，有些患者在使用超过6年后仍继续使用HAV进行透析。但是还存在价格偏贵的问题。
图|血液透析通道
周动脉疾病和血管创伤
在周动脉疾病（PAD）和血管损伤中，都需要立即可用的“导管”进行旁路治疗。目前正在进行PAD和血管损伤的临床研究。目前在这些临床环境中有60多种人体植入物，某些患者的随访时间长达6年。HAVs已显示出长期的耐用性，在发生创伤的情况下可以挽救肢体并避免感染。
图|使用HAV进行外周动脉旁路
大规模人体组织生产的挑战
为了使一流的技术真正发挥临床作用，必须以合理的成本和可大规模生产产品。目前，已有少数成功地进行了“工业化”人类组织的培养和用于人类皮肤替代品开发的标准化流程。最近已经开发出自动化技术来大规模生产脱细胞工程化的人类动脉。
图|工程化血管的自动化系统
替代方法和潜在的未来方向
尽管目前非细胞工程构建体似乎前景广阔，但替代技术可能有一天会取代这种方法，以更快速的方式进行大规模生产。现在，许多研究人员正在评估合成材料和天然材料的电纺丝能力，以此作为生产具有受控机械性能和成分的管状结构的手段。类似地，在过去的十年中，还报道了细胞的“生物打印”以形成血管等最新技术。这些研究均有望在未来可以实现替代器官的目标。
图|心血管工程的未来可能技术
未来可期！
近几十年来，工程血管系统的发展取得了巨大的进展。从有机硅基材料开始，发展到血管生产的工业化，心血管系统的生物学和生理学推动了不断的改进。通过遵循成功进行动脉置换的关键设计原则，血管工程领域正在取得长足的进步。在很大程度上，由于生物学、工程学和设计原理的融合，用于动脉和微血管疾病的治疗性工程组织正成为临床现实。
参考文献：
Laura E. Niklason, Jeffrey H. Lawson, et al., Bioengineered human blood vessels. Science 2020.
DOI: 10.1126/science.aaw8682
https://science.sciencemag.org/content/370/6513/eaaw8682
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