近年发表在Nature/Science正刊上的纳米医学，华人学者表现突出!

NanoLabs

2020-10-14

先前，奇物论编辑部针对近年来与生物材料领域相关的发表在Nature/Science正刊的研究进行总结（点击查看：从19篇NS正刊中，看生物功能材料走向 | 鲍哲南、Langer、Rogers、黄永刚、龚剑萍、徐文涛、徐婷等人近年成果）

近日，奇物论编辑部针对发表在Nature/Science正刊与纳米医学相关的研究进行调查，2015年至今，不完全统计出9篇研究论文，综合分析了这9篇，我们发现：

1）国内和华人学者直接参与的占有4篇

包括刘小钢、张良方、刘志博、邵峰、Mei X. Wu、陆路等人

2）纳米疫苗的研究占比较多，总共有4篇。

可能的原因是，从医学角度来看，疫苗是最有可能进行临床转化，而且在疾病预防和治疗也是全球需求，在本次新冠疫情也凸显出其重要性，迫切需要科学家研发出高效的疫苗。值得一提的是，来自MIT的疫苗大佬Darrell J. Irvine教授在2019年就连发了2篇Science。

3）还有关于光遗传学的研究也是较为热门，占了2篇。

对于光遗传技术，该技术具有独特的高时空分辨率和细胞类型特异性两大特点，克服了传统手段控制细胞或有机体活动的许多缺点，能对神经元进行非侵入式的精准定位刺激操作，从而彻底改变了神经科学领域的研究状况，为神经科学提供了革命性的研究手段。光遗传技术在将来还有可能发展出一系列针对中枢神经系统疾病的新疗法。据说，该领域获诺贝尔奖只是时间问题！

话不多说，9篇重磅研究具体内容如下（按照发表时间顺序）：

（如有表述不当，恳请指出；另外，欢迎在文末讨论框出进行补充）

1. 科幻！Au纳米棒勇登Science，未来或能让人直接看到红外光！（点击深度解读）

为了开发用于视网膜细胞类型的更有效的NIR光检测器（而人眼很大程度是无法检测到的），瑞士巴塞尔眼分子与临床研究所Botond Roska和Daniel Hillier等人设计了一个由基因成分和纳米材料成分组成的双重系统使视网膜对红外光敏感，即使用工程化的纳米粒子传感器和基因疗法，在具有遗传性退行性失明的老鼠和死后的人类视网膜中诱发红外光敏感性。这种方法可以通过在视网膜部分变性患者中诱导光敏性的同时防止饱和或过度活化来避免功能性感光细胞受损。

示意图

系统的具体设计：

为了使视网膜感光器具有近红外敏感性，研究人员设计了一种三组分系统。

1）第一个成分包含工程DNA（由温度敏感的TRP通道（大鼠TRP家族V成员1（TRPV1）通道）组成），可确保编码热敏通道的基因仅在感光细胞中表达。

2）第二个成分是金纳米棒，可以有效吸收近红外光。

3）第三种成分是确保在感光器中表达的热敏通道与局部捕获近红外光并局部释放热量的金纳米棒之间牢固结合的抗体。

该系统利用表面等离子体共振进行传热：金纳米棒在其共振波长处捕获近红外光（915 nm）并产生热量，利用这些热量打开纳米棒附近的TRP通道。

图|用于红外检测的纳米棒和热敏蛋白

D. Nelidova et al., Restoring light sensitivity using tunable near-infrared sensors. Science 368, 1108

https://doi.org/10.1126/science.aaz5887

2. 北京大学/中国医学科学Nature：生物正交系统揭示了焦亡的抗肿瘤免疫功能

需要能够在活体动物中起作用的生物正交化学来研究生物学过程，例如细胞死亡和免疫。最近的研究发现了炎症小体依赖性和非依赖性的焦亡成孔蛋白gasdermin家族。细胞焦亡是促炎性的，但其对抗肿瘤免疫的作用尚不清楚。有鉴于此，北京大学刘志博和中国医学科学院邵峰等研究人员，开发了生物正交系统揭示了焦亡的抗肿瘤免疫功能。

本文要点

1）研究人员建立了一个生物正交化学系统。在该系统中，癌症成像探针苯丙氨酸三氟硼酸酯（Phe-BF3）可以进入细胞，使其脱甲硅烷基化并“裂解”成包含甲硅烷基醚的连接子。

2）该系统可以控制药物从小鼠的抗体-药物结合物中释放。当与纳米粒子介导的传递结合时，由Phe-BF3催化的去甲硅烷基化作用可以从纳米粒子结合物中释放一种乘客蛋白（包括活化的gasdermin），并选择性地进入小鼠肿瘤细胞中。

3）将此生物正交系统应用于gasdermin，研究人员发现低于15％肿瘤细胞焦亡足以清除整个移植的4T1乳腺肿瘤。在免疫缺陷或T细胞耗竭的小鼠中没有肿瘤抑制，并且这与抗肿瘤免疫反应增强相关。

4）注射降低剂量或无效剂量gasdermin与Phe-BF3结合的纳米颗粒使4T1肿瘤对抗PD1治疗敏感。因此，基于Phe-BF3脱甲硅烷基的生物正交系统是强大的化学生物学工具。

在该系统上的应用表明，细胞焦亡诱导的炎症触发了强大的抗肿瘤免疫力，并且可与检查点封锁协同作用。

Qinyang Wang, et al. A bioorthogonal system reveals antitumour immune function of pyroptosis. Nature, 2020.

DOI：10.1038/s41586-020-2079-1

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2079-1

3. 哈佛大学/复旦大学Science：仿生纳米脂质体疫苗走向更广谱（深度解读）

哈佛大学Mei X. Wu和复旦大学陆路等人合成了肺表面活性物质（PS）仿生脂质体，并包裹2'，3'-环磷酸鸟苷-腺苷（cGAMP，一种天然有效的STING激动剂）进行仿生伪装，作为灭活流感病毒疫苗的佐剂（PS-GAMP），以期扩大非复制型流感疫苗的广谱性。(深度解读)

Wang J, et al. Pulmonary surfactant–biomimeticnanoparticles potentiate heterosubtypic influenza immunity. Science.2020;367(6480):eaau0810.

https://science.sciencemag.org/content/367/6480/eaau0810

4. Science：疫苗联合CAR-T细胞攻克实体瘤治疗瓶颈

嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫疗法在治疗某些血液癌方面非常成功。然而，这种方法对于实体瘤一直是挑战，部分是因为难以将功能改造的T细胞靶向肿瘤部位。麻省理工学院Darrell J. Irvine等人设计了一种疫苗策略，通过直接在天然淋巴结微环境中重新刺激CAR来提高CAR-T细胞的功效。

注射的“amph-配体”疫苗可促进合成抗原的呈递，并导致CAR-T细胞活化，扩增和增加的肿瘤杀伤力。该系统可能会应用于增强任何CAR-T细胞。

Ma L, et al. Enhanced CAR–T cell activity against solidtumors by vaccine boosting through the chimeric receptor. Science.2019;365(6449):162-8.

DOI:10.1126/science.aav8692

https://science.sciencemag.org/content/365/6449/162

5. Science：一种更好的疫苗设计方法

合成纳米颗粒已引起疫苗设计的广泛兴趣，但是免疫系统如何产生对多聚体纳米颗粒的反应仍不清楚。麻省理工学院Darrell J. Irvine、斯克利普斯研究所William R. Schief等人研究了以多价纳米颗粒形式或作为单个单体排列的HIV包膜抗原产生的免疫性。

与单体形式相比，纳米HIV免疫原引发了更大的抗体反应。糖基化似乎是增强体液免疫的关键，因为它刺激了与甘露糖结合的凝集素的结合、补体的固定以及抗原向滤泡树突状细胞的转运。这些发现强调了先天免疫系统如何识别HIV纳米颗粒以及抗原糖基化在下一代纳米疫苗设计中的重要性。

T. Tokatlian et al., Innate immune recognition of glycans targets HIV nanoparticle immunogens to germinal centers. Science 363, 649 (2019)

DOI: 10.1126/science.aat9120

https://science.sciencemag.org/content/363/6427/649

6. 刘小钢等Science：光控大脑治疗帕金森

光控神经回路在帕金森等神经元疾病治疗、光触发心脏跳动等方面表现出巨大的潜力。而光控离子通道只受蓝绿色可见光控制，而可见光容易被组织散射，从而导致脑深部刺激，尤其是小区域精确刺激无法有效实现。日本RIKEN脑科学研究所Thomas J. McHugh、Shuo Chen和新加坡国立大学刘小钢团队合作报道了一种基于上转换纳米颗粒的深度脑刺激光遗传学。

研究人员利用镧系掺杂的上转换纳米颗粒作为光学转换器，将透过组织的近红外光转化为可见光，组织外的近红外不易被散射，而组织内的可见光则可以有效控制离子通道的开关。

Shuo Chen, Xiaogang Liu, Thomas J. McHugh et al.Near-infrared deep brain stimulation via upconversion nanoparticle–mediatedoptogenetics. Science 2018, 359, 679-684.

https://science.sciencemag.org/content/359/6376/679

7. Nature：向树突状细胞的全身性RNA输送利用抗病毒防御进行癌症免疫治疗

将疫苗抗原系统性地输送到免疫系统的树突状细胞或抗原呈递细胞中面临许多技术挑战。德国TRON的Ugur Sahin等人报告了一种在全身给药后优先靶向树突状细胞的纳米RNA疫苗的研制。

该疫苗由基于众所周知的脂质载体的RNA脂质复合物组成；靶向性是通过优化调整纳米颗粒的负净电荷实现的，而不需要使用分子配体进行功能化。静脉给药在小鼠肿瘤模型中产生持久的I型干扰素依赖性抗原特异性免疫。对晚期黑色素瘤患者的初步研究结果表明对人类有潜在疗效。实际上，任何肿瘤抗原都可以由RNA编码，因此这种方法可能更广泛地应用于癌症免疫治疗。

Kranz, L., Diken, M., Haas, H. et al. Systemic RNA delivery to dendritic cells exploits antiviral defence for cancer immunotherapy. Nature 534, 396–401 (2016).

https://doi.org/10.1038/nature18300

8. Nature：扩大抗原特异性调控网络以治疗自身免疫

加拿大卡尔加里大学Pere Santamaria等人表明，通过诱导抗原特异性TR1样调节性T细胞，系统性地输送包裹有自身免疫疾病相关的、单特异性肽-主要组织相容性复合物（pMHC）的纳米颗粒可抑制小鼠和人源化小鼠模型中已建立的自身免疫性疾病。

这些结果支持这样一种观点，即任何一种参与特定自身免疫疾病的pMHC都可以用来抑制复杂的自身免疫反应。

Clemente-Casares, X., Blanco, J., Ambalavanan, P. et al. Expanding antigen-specific regulatory networks to treat autoimmunity. Nature 530, 434–440 (2016). https://doi.org/10.1038/nature16962

9. 张良方Nature：提高纳米药物生物兼容性！

纳米药物的瓶颈问题之一在于纳米材料的生物兼容性，影响药物的靶向传递和实际治疗效果。有鉴于此，美国加州大学圣地亚哥分校的张良方课题组创造性地在高分子纳米颗粒表面包裹一层血小板血浆膜。

本文要点：

要点1. 这些独特的细胞碎片材料可以吸附体内疾病相关的部分材料，从而使得纳米颗粒表面拥有一层正面向外的单层包裹层，这层包裹层具有和血小板相关的免疫性和吸附抗原的功能。

要点2. 和没有包裹的纳米颗粒相比，这些血小板膜层包裹的纳米颗粒被巨噬细胞吞噬的几率大大减少，并且体内不会产生由纳米颗粒引发的补体激活现象。而且，这种被包裹的纳米颗粒可以选择性吸附和血小板有关的疾病物质，进行特异性的靶向治疗。

这种血小板膜包裹技术使得纳米颗粒具有多方面的生物界面兼容性，为纳米药物靶向输送治疗提供了新方法！

 Che-Ming J. Hu, KangZhang, Shu Chien, Liangfang Zhang et al. Nanoparticle biointerfacing byplatelet membrane cloaking. Nature 2015.

DOI：10.1038/nature15373

https://www.nature.com/articles/nature15373