肿瘤治疗里程碑！首次在人体内进行点击化学反应！

小奇

2020-10-30

近日，来自美国化学会C&EN杂志报道称，来自美国一家生物技术公司（Shasqi）依靠点击化学将一种功能强大的抗癌药物靶向肿瘤细胞的疗法已进入1期临床试验，同时推出了公司的主要临床候选药物SQ3370。这是首次在患者体内进行点击化学反应。这项工作标志着生物正交化学的一个里程碑。

在生物正交化学中，利用点击化学是该技术的主要手段，因为它们只发生在两个合成分子之间，迅速且不可逆地将它们连接在一起。先前研究人员已经使用生物正交化学在生物分子上标记显像剂，例如荧光探针，以及制备了进入临床实验的靶向治疗剂。

该生物技术公司利用了点击化学中反应最快的点击反应：四嗪和反式环辛烯（TCO）之间的Diels-Alder环加成反应。在2008年一篇JACS上发表了关于该反应的过程。

图|反式环辛烯的四嗪的Diels-Alder反应（JACS, 2008, 130, 41, 13518–13519）

整体思路

该公司将该技术称为抗癌点击激活原药（CAPAC），该疗法涉及两个关键组成部分：一部分已经把四嗪基团修饰在透明质酸钠生物聚合物上。另一部分是与反式环辛烯连接的阿霉素抗癌药物。

在临床试验期间，将生物聚合物注入癌症患者的肿瘤中。然后，该患者每天需要接受五次阿霉素-TCO输注，然后在体内循环，直到遇到四嗪修饰的生物聚合物。那时，点击反应将四嗪和TCO聚集在一起，触发了重排，把紧邻肿瘤细胞的阿霉素进行释放。

据发表在化学预印本上（ChemRxiv 2020，DOI：10.26434 / chemrxiv.13087715.v1）的研究结果表明，相对于阿霉素本身，阿霉素-TCO的毒性降低了80倍，这大大降低了药物本身引起的严重毒副作用。除了减少药物的副作用外，这种方法还增加阿霉素的局部浓度，使其远远超出患者通常所能达到的浓度。

图|机理和SQ3370组成

尝试治疗罕见癌症

此外，研究人员还希望该技术可以用于治疗缺乏合适生物标志物的罕见癌症-软组织肉瘤。在另一个预印本（bioRxiv 2020，DOI：10.1101 / 2020.10.13.337899）中描述了该实验结果，表明小鼠可以耐受阿霉素-TCO的剂量是阿霉素的6倍，而没有明显的副作用，并且使小鼠存活率提高了63％。

图|SQ3370与盐酸阿霉素的小鼠剂量比较

进军成像

先前，斯隆·凯特琳纪念癌症中心Jason S. Lewis已经开发了一种成像剂，该成像剂利用四嗪-TCO反应将铜64放射性同位素与癌症靶向抗体结合在患者体内，从而实现用放射性同位素标记癌细胞，以便可以通过正电子发射断层扫描成像定位它们。并希望能于明年初进行临床试验！

未来可期

虽然Shasqi公司的策略目前仅适用于可以轻松或安全注射的实体瘤。但Shasqi的研究表明，CAPAC可用于提供其他抗癌药物，包括紫杉醇，依托泊苷和吉西他滨。

如果Shasqi和Jason S. Lewis都成功的话，那将会打开点击化学在体内的临床应用的大门，生物正交反应在体内的应用将被推向更高一层！

最后，相信在不断的科研工作者努力下：We believe you can beat cancer without poisoning your body.（我们相信你能击败肿瘤而不伤身）（shasqi公司宣传语）

参考来源：

1.C&EN:https://cen.acs.org/pharmaceuticals/Click-chemistry-sees-first-use/98/web/2020/10

2. ChemRxiv 2020，DOI：10.26434 / chemrxiv.13087715.v1

3. bioRxiv 2020，DOI：10.1101 / 2020.10.13.337899

4. Shasqi官网：https://www.shasqi.com/