3座诺贝尔奖，Nature纵观300年疫苗研发里程碑！
小奇
在人类还没有遇见疫苗时候，传染病对于人类来说就是一场场的灾难。
疫苗的发现可谓是人类发展史上一件具有里程碑意义的事件。其对人类社会的重要性不言而喻，人类与传染病的抗争最主要的手段就是预防，而接种疫苗被认为是最行之有效的措施。从历史上的事件也可以看出来，例如，人类与传染病取得首个且重大意义的胜利就是1980年消灭了天花病毒。
那么，对于疫苗的发展历程以及有哪些里程碑的事件呢？下面。奇物论编辑部根据最新发表在Nature上里程碑栏目上的关于疫苗的历程进行整理。
起源（18世纪以前）
关于疫苗的起源，文章中提到两个原始 “接种地”：中国和印度。
据中国疫苗发展史上称，有史料表明，我国是最早使用人工免疫方法预防传染病的国家。早在公元10世纪，唐宋时代已有接种人痘预防天花的记载。1727年俞茂鲲《痘科金镜赋集解》记载，明隆庆年间（1567年～1572年）安徽太平县首创种痘法。到清代初期，人痘接种已广泛使用，并逐步推广至俄罗斯、意大利、希腊、英国、土耳其等国，以后又传至其他大洲。“种人痘”，这一方法后来在英国变为“种牛痘”，并于1805年传入中国。
同时，在印度，有关接种（使用针头）的做法的记载可以追溯到18世纪的孟加拉，那里显然已经使用了数百年。也有人声称，事实上在印度已经进行了数千年的接种工作，并且在古代梵文中对此进行了描述，尽管对此有争议。
里程碑2：牛痘走出牧场（1798年）
爱德华·詹纳(Edward Jenner)医生在1798年正式检验了以下假设：来自牛痘病灶的物质来预防天花。该假设验证产生了现代的疫苗接种，因此Edward Jenner成为疫苗之父。
图|1796年5月14日，Jenner向8岁的詹姆斯·菲普斯接种了牛痘病灶。
里程碑3：首批减毒活疫苗（1881年）
受到爱德华·詹纳对天花疫苗接种的开创性研究启发后，路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）提出可以为所有强毒疾病找到疫苗。他发现多杀性巴斯德氏菌细菌的培养物随着时间的流逝逐渐失去了毒力，他将其命名为“减毒”，这导致了第一个涉及用减毒活芽孢杆菌进行免疫的实验。
他研制出鸡霍乱疫苗、狂犬病疫苗等多种疫苗，其理论和免疫法引起了医学实践的重大变革。当时在狂犬疫苗获得惊人的成功后，直接导致了在1888年第一家巴斯德研究所的成立，就是哪个大名鼎鼎的巴斯德研究所。
图|Louis Pasteur抱着用来帮助开发狂犬病疫苗兔子
里程碑4：血清登上舞台（1890年）
在1890年，首次描述血清疗法，即从感染性疾病中恢复的人的血清转移到另一个正在感染同一病原体的人进行治疗，当时针对的疾病为为破伤风和白喉。其中，德国科学家贝林因开创了白喉的血清疗法而在1901年获得了第一届诺贝尔生理学或医学奖。
目前，这种血清疗法仍被用作治疗那些很少或根本没有治疗方法的病毒感染的一线疗法。
里程碑5：卡介苗：首个结核病疫苗（1921年）
结核病在人类历史上一种非常古老的传染病。在法国巴斯德研究所工作的阿尔伯特·卡米特和卡米尔·盖林从1907年开始，经过 13 年、超过 200 多次的动物试验终于开发出与他们的同名的结核病减毒活疫苗（BCG），并首次将其用于保护高危婴儿。
图|结核菌
里程碑6：明矾佐剂的发现和效力（1926）
在纯化和浓缩白喉类毒素（无活性毒素），英国免疫学家亚历山大·托马斯·格兰尼（Alexander Thomas Glenny）发现，用铝盐沉淀法开发的疫苗在豚鼠中产生的抗体反应要比可溶性类毒素更好，这导致了免疫佐剂的产生，并使用明矾来提高白喉类毒素疫苗的有效性。
图|铝剂
里程碑7：17D黄热病疫苗的研制（1937）
黄热病随着奴隶贸易而在世界范围内传播，Max Theiler和Hugh Smith在1937年分离出减毒黄热病活疫苗株（17D菌株），具有触发免疫反应的潜力。17D疫苗于1938年获得许可批准，此后已分发了8.5亿剂。该疫苗具有良好的耐受性，高达100％有效且价格合理，并且一次接种即可提供终身保护。
1951年，Theiler因“有关黄热病及其防治方法的发现”而被授予诺贝尔生理学或医学奖，这是该疫苗的首次也是唯一一次获得该奖。
图|黄热杰克
里程碑8：第一种有效的百日咳疫苗（1939年）
百日咳自中世纪以来就被确定为主要影响婴儿和儿童，但也可能影响青少年和成人的疾病，具有高度传染性。科学家设计了两种疫苗来对抗百日咳，一种是1939年的全细胞灭活疫苗，另一种是1974年只含有百日咳毒素（PT）和丝状血凝素（FHA）两种抗原。这两种疫苗都不完善，尽管百日咳得到了有效控制，但最近它又回来了。
图|百日咳
里程碑9：在细胞中培养脊髓灰质炎病毒（1949年）
脊髓灰质炎（polio）被怀疑已经存在了几个世纪，最初被定义为小儿脊髓性麻痹症。John Franklin Enders、Thomas Huckle Weller、Frederick Chapman Robbins等人发现了脊髓灰质炎病毒在各种组织培养物中的生长能力，他们在实验室中在人细胞中培养脊髓灰质炎病毒的能力使该病毒减毒株的开发成为可能，并为Jonas Salk成功开发首批脊髓灰质炎疫苗铺平了道路。
该三位科学家并因此获得1954年的诺贝尔生理学或医学奖
图|Jonas Salk开发了首批脊髓灰质炎疫苗
里程碑10：两种抗击脊髓灰质炎的脊髓灰质炎疫苗（1955年）
脊髓灰质炎已在少数几个国家/地区得以根除，这都归功于1950年代开发的两种疫苗：一种是通过注射提供灭活病毒的疫苗（由Jonas Salk开发），另一种是包含减毒活病毒的口服疫苗（由Albert Sabin开发）。在1955年至1962年之间，当Salk的疫苗在美国广泛使用时，它使脊髓灰质炎的发病率降低了约95％。
图|科学史图像
里程碑11：第一种用于HBV的重组DNA疫苗（1979年）
1986年，用于多个乙型肝炎的Recombivax HB疫苗在多个国家获准用于人类。WilliamRutter，Pablo Valenzuela及其同事于1979年开始研究克隆乙型肝炎病毒（HBV）抗原。它是第一种使用重组DNA技术生产的疫苗，尽管它只是第三种被批准用于临床的重组产品，但它在形成纳米颗粒方面最复杂，该纳米颗粒在结构和免疫原性方面均类似于患者来源的病毒颗粒，该颗粒可引发与致病病原体本身相当的免疫应答。
图|Dane颗粒和球形HBV病毒颗粒
里程碑12：糖结合疫苗的成功（1980年）
b型流感嗜血杆菌（Hib）是引起儿童细菌性脑膜炎和肺炎的主要原因，该疫苗是一种新型蛋白质-多糖疫苗，这是第一种利用蛋白质和多糖制成的疫苗，通过与蛋白质载体结合来提高细菌多糖的免疫原性。
图|糖
里程碑13：疫苗还存在另一层保护（1984年）
阅读有关疫苗接种的任何教科书，您将了解疫苗通过诱导对特定病原体成分的免疫记忆来预防目标疾病。但是，在整个疫苗历史中有趣的观察表明，某些活疫苗可通过防止无关的感染而提供其他好处。Peter Aaby及其同事在1980年代的研究提出了疫苗非特异性作用的想法，并扩展了整个疫苗历史的观察结果，即某些活疫苗可预防目标病原体引起的感染
由世界卫生组织赞助的一项系统评价于2016年得出结论，卡介苗和麻疹疫苗对死亡率的影响“超过其对所预防疾病的影响所预期的”。这说明关于疫苗的保护作用，我们还有很多事情要学习。
里程碑14：HPV癌症相关的疫苗（1991年）
科学家们证实了“高风险” HPV感染是宫颈癌发展所必需的，这增加了开发预防宫颈癌疫苗的可能性。但是，由于无法在实验室中生长HPV，因此不可能像通常那样用减毒或灭活的病毒制作疫苗。
情况直到1991年才得以改变，伊恩·弗雷泽（Ian Frazer）及其同事取得了至关重要的技术进步。他们使用当时相对较新的在细胞培养中表达基因的技术来创建HPV16的病毒样颗粒（VLP）。后面该疫苗不断进行了优化，目前9价疫苗已上市，这是预防癌症相关病毒的一项创举！
里程碑15：反向疫苗学（2000年）
两篇具有里程碑意义的论文共同注释了脑膜炎奈瑟氏菌菌株的基因组，并使用生物信息学和生化工具鉴定了许多新型抗原，这是首例“反向疫苗学”，即从全基因水平来筛选具有保护性免疫反应的候选抗原的疫苗发展策略。
反向疫苗学方法已应用于许多其他病原体，包括呼吸道合胞病毒（RSV），人免疫缺陷病毒（HIV），A组和B组链球菌，金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌的耐药菌株。此外，B细胞技术和结构生物学的最新进展，导致了合理疫苗设计的新模式：“反向疫苗学2.0”。
里程碑16：抗疟疾疫苗（2004年）
迄今为止，抗恶性疟原虫环子孢子蛋白的RTS,S疫苗的开发为实现长期有效的抗疟疾疫苗的长期目标提供了最大的希望。
里程碑17：树突状细胞癌症疫苗（2006年）
一项针对前列腺癌患者使用sipuleucel-T疫苗接种的临床试验，sipuleucel-T是针对每位患者定制的基于树突状细胞的癌症疫苗，尽管其性能较弱导致采用率有限，但它首次获得了基于细胞的癌症疫苗的批准。
里程碑18：评估疫苗反应的生物学系统（2008年）
系统生物学方法使研究人员能够使用大型数据集和数学模型来详细研究疫苗反应，从而揭示免疫系统如何应对疫苗接种并提供预测这些反应的模型。
里程碑19：公众对疫苗的信任（2010年）
公众对疫苗的信心问题是对公众健康的一个重大威胁，2010年the Lancet杂志撤回了Andrew Wakefield声称已在12名儿童中发现了一种新的“自闭性小肠结肠炎”综合征的论文，这篇论文引起了大众对疫苗的不信任。但是，现在的情况证明：在全球大流行病肆虐之际，解决这些问题比以往任何时候都更加紧迫。
图|1802年的对牛痘的讽刺艺术品
里程碑20：合成生物学加速疫苗开发（2013年）
2011年，研究人员对这种新型疫苗平台进行了Beta测试，以应对模拟流感大流行。两年后，即2013年3月，中国卫生官员宣布了三例感染新型禽流感病毒的人，这一准备工作获得了丰硕的回报。
科学家从互联网上下载了大流行性流感病毒的序列，并在创纪录的时间内化学合成了疫苗。目前该技术也在新冠疫苗的开发中得以证明。
里程碑21：个体化新抗原疫苗（2017年）
针对通过复杂且技术要求高的工艺生产的针对每个患者肿瘤中突变的蛋白质的癌症疫苗，已显示出可触发黑色素瘤患者高度特异性的抗肿瘤免疫反应。
在开发现成疗法的所有努力的背景下，为每位患者设计疫苗的挑战似乎艰巨。但是，由于它基于适应性免疫系统固有的精湛特异性，因此癌症疫苗提供的靶向水平仍然是当今临床上大多数其他癌症治疗所无法企及的。
图|Nature
编者语：
通过纵观疫苗里程碑史，人类在与传染病的抗争上在现代科学的帮助下收效显著，但是还是存在很多尚未消灭的传染病，特别是在不发达的国家。针对疫苗开发，希望政府方面还得继续扶持公司开发针对还存在或未来发生的流行病。养兵千日，用兵一时，我国在新冠疫苗开发也得到了非常好的验证。
此外，从历史上看，近年来疫苗最火的研究，应该正在走向攻克人类另一个难题——癌症。目前，唯一一款用于预防癌症的是宫颈癌疫苗，但是这也是针对HPV病毒而开发的，目前还没有针对癌症细胞本身的疫苗，最近纳米技术的开发为该领域继续添砖加瓦，相信在不断更新的科技的加持下，癌症疫苗，未来可期！
参考来源：
https://www.nature.com/immersive/d42859-020-00005-8/index.html
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